暴發性肺炎支原體肺炎的臨床特點及治療

張同強 鄭家峰 徐勇勝

摘要：肺炎支原體（MP）是兒童及青少年社區獲得性肺炎及肺外疾病的常見病原之一，盡管肺炎支原體感染多有自限性，難治性肺炎支原體及耐藥肺炎支原體感染已被越來越多的人所關注，但是伴隨低氧血癥的暴發和/或致死性病例時有發生。暴發性肺炎支原體肺炎（FMPP）指的是合并有呼吸衰竭或者威脅生命的肺炎支原體肺炎。此類病例的研究很少報道，臨床危險大，本文現對暴發性肺炎支原體肺炎的臨床特征、發病機制及治療的研究進展作一綜述。

關鍵詞：肺炎支原體;FMPP;臨床特征;發病機制

中圖分類號：R725.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.008

文章編號：1006-1959（2020）13-0026-05

Clinical Features and Treatment of Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia

ZHANG Tong-qiang，ZHENG Jia-feng，XU Yong-sheng

（Tianjin Children's Hospital/Department of Respiratory Medicine，Tianjin University Children's Hospital，Tianjin 300027，China）

Abstract：Mycoplasma pneumoniae （MP） is one of the common pathogens of community-acquired pneumonia and extrapulmonary diseases in children and adolescents. Despite the self-limiting nature of mycoplasma pneumoniae infection， refractory mycoplasma pneumoniae and resistant mycoplasma pneumoniae infection have been more and more concerned，but there are frequent outbreaks and/or fatal cases associated with hypoxemia.Fulminant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia （FMPP） refers to Mycoplasma pneumoniae pneumonia with respiratory failure or life-threatening. Research on such cases is rarely reported， and the clinical risk is high. This article now reviews the research progress of clinical features， pathogenesis， and treatment of fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia.

Key words：Mycoplasma pneumoniae;FMPP;Clinical features;Pathogenesis

多數肺炎支原體肺炎（mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）具有自限性，應用大環內酯類藥物有效，發展為呼吸衰竭或威脅生命的肺炎支原體感染少見[1-3]。暴發性肺炎支原體肺炎（fulminant mycoplasma pneumoniae pneumonia，FMPP）多為合并嚴重并發癥如呼吸衰竭、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、急性肺損傷以及多臟器功能衰竭而危及生命的MPP[2，4，5]。此類病例的研究報道少見，但臨床危險大，本文對暴發性肺炎支原體肺炎的臨床特征、發病機制、診斷和治療的研究進展作一綜述，為臨床醫師診治該類疾病提供理論依據。

1 FMPP臨床特征

1.1流行病學? 日本學者Izumikawa K首次提出FMPP的概念，認為伴有低氧血癥或者危及生命的肺炎支原體肺炎，所有的病例必須滿足以下條件：①患者需要通過實驗室檢查明確診斷為肺炎支原體肺炎（培養、抗體及PCR檢查）;②除外其他病原所致的肺炎;③患者有缺氧的病史（PaO2<80.0 mmHg或室溫下動脈血氧飽和度<95.0%）。有關FMPP的發病率報道較少，有研究發現在295例MPP患者中，3例發展為呼吸衰竭，主要的發病年齡為無基礎疾病的青壯年[6]。成人無基礎疾病的MPP病例中，約0.5%～2%發展為FMPP[2，5]。有報道顯示[7]，5.6%的MPP患者進展為呼吸衰竭而需要進行機械通氣。日本的一項從1979～2010年的研究中納入52例FMPP患者的研究顯示[6]，年齡為20～49歲的患者占50%，年齡>70歲占13.5%，有4例患者年齡<20歲。另有研究顯示[8]，在肺炎支原體感染所致重癥進行體外膜肺治療的8例患者年齡為21.6（11～67）歲。目前有關兒童FMPP發病情況多為個案報道[8，9]，兒童確切的發病率仍然未知，在PICU患兒中，感染所致重癥患兒中1%為肺炎支原體感染所致，研究顯示在確診的30例FMPP患兒中，中位年齡為7歲，<5歲的占23% [4]。此外亦有報道兒童患者感染肺炎支原體后入住ICU概率為4.6～16%，FMPP的發生率為1.7%～2.6%[10]，目前有關FMPP在兒童疾病的臨床研究較少，相關疾病需要引起臨床醫生的重視。

1.2臨床表現

1.2.1 FMPP肺內表現? FMPP發病急劇，大多發生于病程的1周之內[11]，呈急性進行性進展[9]，伴有呼吸衰竭、ARDS、心力衰竭甚至多臟器功能衰竭，死亡原因亦與此相關。患者的癥狀和體征主要分為肺內表現和肺外表現兩個方面。Izumikawa K等[6]報道52例FMPP患者的中，所有患者初次就診時均有發熱（>37.0℃），相對高熱（>38.0℃）的有46例（88.5%），咳嗽和呼吸困難的病例分別為51例（97.3%）和43例（83.3%），其他的上呼吸道癥狀如鼻塞、流涕、咽痛、咳痰等的比例較低（26.9%）。FMPP的主要特征性表現是呼吸衰竭，且進展迅速，部分伴有ARDS或者急性肺損傷[10，12]，FMPP從臨床癥狀出現到進展為呼吸衰竭的時間為8～15 d，平均為10.9 d。而從發熱進展為呼吸衰竭的時間更早，多在1周之內[13]。有研究顯示，51例研究對象從開始感染到發展為呼吸衰竭平均天數為11.2 d（5～21）d，平均PaO2為52.3 mmHg，16例（30.1%）有嚴重的低氧血癥，PaO2>50 mmHg，15例（28.8%）患者需要進行機械通氣，極其高的PaCO2（>100 mmHg）3例，說明FMPP對肺換氣功能有重要影響。

1.2.2 FMPP肺外表現? FMPP患者肺外表現多種多樣，并且有可能掩蓋肺部本身的病情變化，各臟器均可累及，血液系統（血小板減少癥、脾腫大、彌漫性血管內溶血、溶血性貧血），皮膚損害（Stevens-Johnson綜合征、多形紅斑），胃腸系統（嘔吐、腹瀉、胰腺炎），腎臟系統（間質性腎炎、腎小球性腎炎），心血管系統（心包炎、心肌炎、心包積液），中樞神經系統（腦膜炎、橫貫性脊髓炎、多發性神經根病、小腦性共濟失調、感覺神經性耳聾）等[4，14]。部分病例報道FMPP合并心肌炎、急性溶血性貧血及死亡[15，16]。Moynihan KM等[4]的研究顯示，30例FMPP患兒中2例伴有膿毒癥，6例（20%）有神經系統疾病，包括5例腦炎和1例吉蘭巴雷綜合征。Kannan TR等[13]報道1例15歲的患者突然出現咽喉痛，咳嗽，鼻塞流涕，發熱，頭疼，精神差，很難從床上叫醒，入院第2天即死于FMPP合并缺氧性腦損傷及腦水腫。另有報道肺炎支原體感染引起腦梗塞，進而引起中樞性呼吸衰竭[17]，FMPP合并急性播散性腦脊髓炎（ADEM）[18]，從而出現神經系統癥狀及體征，FMPP導致噬血細胞綜合癥的發生[19]，FMPP導致橫紋肌溶解癥的發生，室溫下血氧飽和度90%[20]，FMPP伴有溶血性貧血[21]，且能導致致死性的溶血性貧血[22]。還有FMPP部分病例死于急性ARDS、彌漫性血管內凝血、閉塞性毛細支氣管炎、多器官功能衰竭[2，9]。總之，發熱咳嗽呼吸困難是FMPP患者的主要臨床表現，合并其他臟器損害時出現相應伴隨癥狀或體征。

1.3實驗室檢查? FMPP大多與MP感染的實驗室檢查類似，部分以肺外并發癥為首發表現者則有明顯差異。Izumikawa K等[6]報道患兒入院時平均的WBC計數為10.486/ml（51例），CRP19.1 mg/dl（41例），平均ESR為70.4 mm/h，血總蛋白和白蛋白平均值為6.4 g/dl和3.0 g/dl，在34例患者中有11例（32.3%）存在低總蛋白和白蛋白水平，血AST和ALT升高（>40 IU）28例，所有的異常的發現經過積極治療后多在7～10 d內消失。MPP合并急性肺損傷患者血常規白細胞和CRP均有明顯升高，部分個案報道兒童病例WBC計數為21000/ml，CRP316 mg/dl[23]。FMPP患兒心肌酶大多處于正常范圍，伴有橫紋肌溶解癥時，血CKMB達14220 U/L[19]。另有報道嚴重1例8歲FMPP患兒，肝功能AST6020 U/L和ALT3490 U/L，總膽紅素0.42 mg/dl[24]。患兒肝功能升高不一定是MP直接侵犯肝臟所致，而是肝組織對MP感染的免疫學反應造成的。FMPP患者還存在乳酸脫氫酶和鐵蛋白有明顯升高[2]，但有研究發現MPP合并急性肺損傷時血LDH、鐵蛋白、總蛋白明顯下降[5]。MP感染易合并其他病毒或細菌混合感染，在Izumikawa K等[6]的研究中35例行血培養檢查，33例（94.3%）陰性，有2例肺炎克雷博菌陽性，但非致病菌。在MPP合并呼吸衰竭的ICU病房患兒中，34.29%的支原體感染患兒合并病毒感染[25]。

1.4影像學特征? 肺炎支原體肺炎的CT表現多種多樣，大多為支氣管管壁增厚、肺小葉中心結節影、磨玻璃樣病變及炎性實變。FMPP患者胸片表現多為雙肺彌漫性浸潤影及胸腔積液。Izumikawa K等[6]的研究中FMPP患者均行影像學檢查，彌漫性間質性病變（包括網狀，結節狀，線性）32例（61.5%），彌漫性肺泡病變伴或不伴支氣管充氣征著13例（25.0%），混合性肺間質和肺泡病變有7例（13.5%），胸腔積液7例。有報道MPP合并急性肺損傷與非急性肺損傷相比，雙肺浸潤和胸腔積液明顯增加。合并有溶血性貧血的FMPP肺CT表現為雙側彌漫性增厚的氣管血管束及肺氣腫[26]。合并有爆發性心肌炎患兒表現為兩肺彌漫性浸潤及肺水腫[15]。FMPP合并血管栓塞者行CT血管成像，除局部炎性改變外，表現為血管充盈缺損[27]。FMPP合并塑型性支氣管炎時，纖維內鏡下表現為纖維素樣滲出物質[28]。

1.5病理學特征? 肺炎支原體通過其P1蛋白黏附于氣道的纖維上皮細胞中，并在其中增殖，感染的組織病理學特征為急性細胞性細支氣管炎，支氣管管壁出現潰瘍及水腫，支氣管旁及血管旁周圍間隙可見淋巴細胞、漿細胞、巨噬細胞浸潤[2]。有研究對24例患者進行病理檢查，經支氣管肺活檢20例，開胸活檢3例，尸檢1例，急性細支氣管炎在早期感染比較多見，隨后出現機化性肺炎，和恢復期伴或不伴肉芽腫形成的肺泡炎，1例死亡病例肺部病理為彌漫性肺泡損害，1例尸檢發現有腦水腫和機化性肺炎合并閉塞性毛細支氣管炎，病例2尸檢查發現淋巴漿細胞性毛細支氣管炎伴有管腔內膿性分泌物和肺水腫[6]。在致死性肺炎支原體肺炎的人和動物模型研究都顯示其肺部病理學表現有細支氣管和毛細支氣管的纖維上皮的潰瘍形成及損傷，管壁水腫，細支氣管、肺泡巨噬細胞、淋巴浸潤，肝臟活檢發現肝小葉中心壞死[24]。FMPP患者病理亦可有淋巴漿細胞性毛細支氣管炎和閉塞性毛細支氣管炎[13]，合并有塑型性支氣管炎時，病理改變為纖維素、肺泡巨噬細胞、淋巴、中性粒細胞浸潤[28]。

2發病機制

目前至少有2種FMPP發病機制的假說：①起源于童年時期肺部反復MP感染所致過度免疫反應;②對MP脂蛋白過于活躍的固有免疫應答如巨噬細胞通過支氣管肺泡上皮細胞表面的Toll受體2和6的異源二聚化來完成。FMPP患者肺部的超敏反應導致淋巴細胞激活，進而導致細胞免疫的系統性損害和暴發狀態的進展[23]。細胞免疫反應在肺炎支原體感染中起重要作用，早期細胞免疫損壞可能與FMPP的發病機制相關[29]。有報道免疫缺陷患者感染肺炎支原體后沒有明顯的肺部浸潤，間接提示過度的炎癥反應在致死性MP感染中起重要作用[30]。盡管MP被研究多年，但是其毒力決定因素很少報道，最近，有報道發現一種肺炎支原體相關的社區獲得性呼吸窘迫綜合癥毒素（community-acquired respiratorydistress syndrome toxin，CARDS），該毒素與FMPP的呼吸道癥狀嚴重程度密切相關[31]。肺炎支原體感染導致肺部疾病的嚴重性取決于肺炎支原體的生物學特性、CARDS毒素的濃度、個體免疫狀態及對肺炎支原體的反應性[13，31]。致命性肺炎支原體感染死亡與肺部彌漫性病變，成人ARDS，血管栓塞，彌漫性血管內凝血（DIC）有關[13]。在FMPP發病機制中細胞因子暴發性瀑布式釋放起重要作用[32]，有研究顯? ?示[33]，FMPP患者體內血清細胞因子可溶性IL-2受體（sIL-2R）、IL-6、IL-10、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）明顯升高，并且IL-2受體與疾病嚴重性密切相關，而IL-2受體是激活T細胞的重要細胞因子，提示T細胞免疫反應在FMPP的發展中起重要作用。在嚴重FMPP合并肝功能損害的病例中發現細胞因子明顯升高[24]，細胞因子IL-18、IL-10與疾病嚴重程度有密切關系[33，34]，進一步說明細胞因子在FMPP的發病機制中有重要作用。

3治療

3.1抗感染治療? 根據MP的發病機理，目前的治療選擇為大環內酯類抗感染藥物（阿奇霉素、紅霉素等）。日本的病例報道中65.1%（32/52）的病例發生呼吸衰竭前的初選抗生素為β-內酰胺類，而非四環素類或者大環內酯類。重癥病例抗支原體感染藥物給予時間晚，7 d或者更久，此外抗肺炎支原體藥物劑量小，療程短易導致FMPP的發生。總之，初始抗生素選擇，抗肺炎支原體藥物劑量小，療程短在FMPP發展中有重要意義。在兒童PICU的研究中，早期經驗性抗肺炎支原體治療對于改善疾病進展有重要意義。對于耐藥支原體感染，有研究推薦使用多西環素、四環素類、喹諾酮類藥物進行治療[35]。

3.2糖皮質激素治療? 過度的免疫反應在FMPP進展中起重要作用，因此全身應用糖皮質激素，甚至大劑量糖皮質激素對于疾病轉歸，下調細胞介導的免疫反應起重要作用。有研究顯示在此類患者中應用類固醇類藥物有23例（45.1%），21例在應用類固醇類藥物后好轉，只有2例重癥病例無好轉，所以早期類固醇類藥物應用對FMPP有良好的效果。應用糖皮質激素對FMPP的臨床癥狀和肺部影像學均有較強效果[36]。對于FMPP需要機械通氣的患者，甲強龍500～1000 mg/d，3～5 d后臨床癥狀明顯改善。對于非機械通氣的FMPP患者，甲強龍125～250 mg/d，3～? 5 d，或者潑尼松龍20 mg/d，5～7 d，對于發熱，咳嗽，喘息，缺氧等癥狀有所改善。Kosugi Y等[37]報道FMPP患者常規抗感染治療臨床癥狀及體征難好轉，而糖皮質激素沖擊治療[30 mg/（kg·d）]明顯見效，提示免疫反應在FMPP的發病機制中有重要作用。Tsuruta等[26]報道糖皮質激素對合并有溶血性貧血及COPD的FMPP患者療效顯著。大量應用糖皮質激素對于合并有肝功能損害的患兒有效[24]，但是類固醇類藥物可能降低機體自身對肺炎支原體的免疫反應并且增加肺炎支原體從人體清除的時間，因此應該避免長期應用類固醇類藥物。

3.3支持治療? 吸氧、霧化、免疫支持治療對于FMPP的治療有重要作用。有報道1例4歲男孩合并有心肌炎及房室傳導阻滯的FMPP患兒應用大劑量IVIG后臨床癥狀明顯減輕[15]。有研究提示在肺炎支原體感染的早期應用免疫調節治療（糖皮質激素和/或人免疫球蛋白）合并抗感染治療，能預防疾病加重，而未發現相關的副作用[36]。國內研究發現對于兒童FMPP耐藥病例，聯合應用免疫球蛋白、糖皮質激素沖擊治療的基礎上，加用莫西沙星有良好效果[38]。應用支持治療在FMPP中也很重要，如吸氧，必要時進行機械通氣甚至體外膜肺[2，7]，合并有塑型性支氣管炎時，需要應用支氣管鏡祛除塑型物[28]。部分病例采用血漿置換，血液濾過等支持治療[39]，但臨床效果有限，可能與疾病嚴重程度有關。

4預后

FMPP總體預后不良，目前缺少大規模的臨床病例研究，多為個案報道。Izumikawa K等[6]報道的52例FMPP患者中有2例死亡，其中1例死于多器官功能衰竭，另1例患者只有18歲，死于肺炎支原體感染所致皮膚并發癥——Stevens-Johnson綜合征。另有報道30例FMPP患兒，2例死亡（死亡原因為1例有白血病合并感染性休克，1例為21三體綜合癥、心力衰竭）[4]。Kannan TR等[13]報道有2例分別為15歲哥哥，13歲妹妹死于FMPP的暴發流行期間，尤其在家族性流行期間，需要警惕進展為FMPP的可能，死因均為ARDS合并多器官功能衰竭。有報道在脾臟切除術后的肺炎支原體感染易進展為FMPP而死亡，死因為進行性的呼吸衰竭和DIC[40]。FMPP進行體外膜肺治療的22例患者中，有6例死亡[7]。總之，FMPP的早期診斷及治療有助于夠避免臟器的損害，提高治愈率。

5總結

雖然MP感染大多呈良性過程，但是臨床上必須重視FMPP的發生，該疾病主要的臨床表現為發熱、咳嗽、呼吸困難，影像學表現為肺部彌漫性病變;炎癥因子如白細胞、CRP、IL-18、LDH、轉氨酶等在此類疾病中明顯升高，治療方面及時的抗肺炎支原體藥物、糖皮質激素和支持治療起重要作用。

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收稿日期：2020-04-11;修回日期：2020-04-25

編輯/宋偉

作者簡介：張同強（1983.1-），男，山東樂陵人，碩士，主治醫師，主要從事兒童呼吸系統感染性疾病研究