硼替佐米方案與常規方案治療多發性骨髓瘤的臨床研究

朱凱 張鳳

目前，多發性骨髓瘤（MM）是一種尚不能通過化學治療來治愈的血液系統惡性腫瘤，其臨床表現多種多樣，主要包括貧血、高鈣血癥、嚴重感染、淀粉樣變、神經癥狀、骨痛和腎功能損害等。高發群體以老年人為主，病死率高，對患者生命健康造成嚴重影響[1]。目前認為異基因造血干細胞移植是較好的治療原發病的方法，但是大多數患者發病年齡在65 歲以上，并且移植病死率高，加之患者及其家屬一般難以承受較高的死亡風險和巨大的經濟壓力或者骨髓配型和供體等問題而不作為首選。以硼替佐米聯合蒽環類藥物、地塞米松作為化療方案的患者受益明顯優于接受常規化療方案，包括長春新堿、蒽環類藥物、地塞米松（VAD）等方案。其中硼替佐米是一種新型的靶向藥物，作為蛋白酶體抑制劑，其抗骨髓瘤功效的發揮與聯合使用其他藥物有密切聯系，如阿霉素、地塞米松，可通過間接影響蛋白酶體功能的機制增強硼替佐米的胰凝乳蛋白酶樣亞基抑制效力[2]。本研究對我院2015～2018年收治的44 例初發，多發性骨髓瘤患者的臨床資料進行分析，研究常規化療方案和以硼替佐米為主的化療方案在改善多發性骨髓瘤患者血紅蛋白、ECOG（體能狀態）評分、骨痛緩解和不良反應等方面的差異，為多發性骨髓瘤患者的診療提供依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇在我院2015年1月～2018年12月入院治療的所有初發、多發性骨髓瘤的患者44例。分期及分級：①分別按照國際分期系統（ISS）即Ⅰ期：血清β2 微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，Ⅱ期：Ⅰ期和Ⅲ期之間，Ⅲ期：血清β2 微球蛋白＞5.5mg/L 和DS 分期法進行分期[3]（見表1），并結合MM 患者確診時的初診臨床資料。②高、低血鈣判斷標準：高鈣血癥為血鈣＞2.75mmol/L，低鈣血癥為血鈣＜2.15mmol/L。

表1 Durie-Salmon 分期體系

患者根據自身經濟情況自行決定是否使用含有硼替佐米方案，兩組患者在病情、年齡、病情等一般資料無顯著差異，具有可比性。對照組21 例患者，男15 例，女6 例；年齡43～78 歲，平均（60.43± 10.03）歲。根據DS 分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期6 例，Ⅱa 期3 例。根據免疫球蛋白亞型分型：輕鏈型3例，IgA 型6 例，IgG 型11 例，IgD 型1 例。試驗組23 例患者，其中男14 例，女9 例；年齡43～75 歲，平均（62.65±7.83）歲。根據DS 分期：其中Ⅲb 期7例，Ⅲa 期11 例，Ⅱa 期5 例；根據免疫球蛋白亞型分型：輕鏈型5 例，IgA 型5 例，IgG 型12 例，IgD 型1 例。

1.2 方法兩組患者在一般治療上均予以支持處理，在原發病的治療上根據患者的一般狀況予以積極對癥治療，治療前存在明確感染證據的患者予以聯合應用抗生素，如果患者血紅蛋白低于60 g/L，予以輸注濃縮紅細胞，將患者Hb 提升至80g/L 以上。

對照組應用常規化療方案，第1 和第3 次方案如下：地塞米松40mg d1～4、d9～12、d17～20+多柔比星60mg d1+VDS 4mg d1治療，靜脈滴注。第2 和第4次方案如下：地塞米松40mg d1～4+多柔比星60mg d1+VDS 4mg d1治療。

試驗組采用以硼替佐米為主的化療方案，在治療的d1、d4、d8、d11給予1.3 mg/m2的硼替佐米皮下注射治療，并且于d1～2、d4～5、d8～9、d11～12分別予以地塞米松20mg 靜滴，所有患者治療4 個療程，隨著治療的進展部分患者逐步出現周圍神經損傷或血細胞減少、肺部感染等，故需要延長硼替佐米的使用間隔或者化療間期。其中，對照組中堅持治療21 例，試驗組中堅持治療23 例。

1.3 根據主訴疼痛的程度分級法（VRS 法）0 級：無疼痛；I 級（輕度）：有疼痛，但可忍受，生活正常，睡眠無干擾；Ⅱ級（中度）：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮痛藥物，睡眠受干擾；Ⅲ級（重度）：疼痛劇烈，不能忍受，需要鎮痛藥物，睡眠受嚴重干擾可伴自主神經紊亂或被動體位。

1.4 療效判定標準根據多發性骨髓瘤療效評價標準[3]進行評價，包括完全緩解（CR）、較好的部分反應（VGPR）、部分反應（PR）、病情穩定（SD）、病情進展（PD），總緩解率（ORR）=（CR+VGPR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5 統計學分析采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計學分析，計數資料以n/%表示，采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比試驗組治療總緩解率與對照組相比，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療效果對比

2.2 兩組血紅蛋白濃度對比化療后試驗組患者血紅蛋白濃度較對照組高，具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血紅蛋白濃度比較（n）

2.3 兩組ECOG 評分對比化療后，試驗組ECOG評分比對照組低，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組ECOG 評分治療前后對比（n）

2.4 兩組疼痛程度對比化療后，試驗組骨痛的改善明顯優于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組根據主訴疼痛的程度分級法

2.5 兩組不良反應發生率對比試驗組不良反應發生率為28.26%，對照組不良反應發生率為15.31%。統計分析可知除心臟損害外，其他不良反應發生率，試驗組均高于對照組，見表6。

表6 兩組不良反應發生率比較（n）

3 討論

多發性骨髓瘤患者大多早期無明顯癥狀且起病緩慢，因此易被漏診、誤診，因該病病死率高，對患者生命安全造成嚴重威脅，因此需要提高對該病的重視程度。

多年前，造血干細胞移植法和常規化療方案是治療多發性骨髓瘤的主要手段，但VAD、DVD 等常規方案維持患者平臺期的時間不長，在改善疾病本身癥狀如緩解骨痛、擺脫輸血依賴、改善體能評分等方面不樂觀[3]。隨著近年來靶向治療技術和新型制劑如口服治療漿細胞瘤的藥物伊莎佐米的不斷應用與推廣，該病治療取得快速進展。其中，采用硼替佐米為主的化療方案治療多發性骨髓瘤，近年來取得良好的治療效果[4]。硼替佐米作為近年來在國內上市的藥物，尚屬于新型的針對多發性骨髓瘤的靶向藥物；與以往的蒽環類藥物不同，作為蛋白酶抑制劑，機體內的26S 蛋白酶體受其有效抑制，硼替佐米還能阻斷目標蛋白的降解，從而使得抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達下降，明顯提高促凋亡蛋白Fas-L含量，并且JNK 信號途徑的活性也明顯提高，從而可以明顯促使骨髓瘤細胞減少分化與繁殖，進而誘導其凋亡的發生[5]。溶骨性病變作為多發性骨髓瘤的另一個重要特點是硼替佐米可以較好地抑制破骨細胞的活性，還可以誘導細胞分化，從而使新骨得以形成，所以其對溶骨性病變的改善作用非常明顯，因此患者的骨痛得以較好緩解[6]。另有研究發現，將其與地塞米松、沙利度胺聯合使用，可以提高治療效果和降低不良反應發生率[7]。但有些患者即使使用硼替佐米后效果仍不佳，可能與該類多發性骨髓瘤患者的某類生物標志物有關，這些標志物不同于通過含硼替佐米治療獲得更好深度反應的患者血清中的生物標志物[8]。骨髓瘤患者的生存率是患者和家屬關注的重點，有研究顯示ISS 分期不影響完全緩解/未緩解（CR/NCR）率。多變量分析顯示ISS 和ASCT 后CR/NCR 影響OS，而ISS 和誘導后CR/NCR 影響EFS[9]。患者的預后以及療效同時還與是否為輕鏈型有關，有研究顯示輕鏈逃逸導致的疾病進展與快速和嚴重的腎損害有關[10]，部分患者發病時即為原發耐藥，即使經多種手段治療，仍很難改變其預后。另外熒光原位雜交（FISH）高危組患者的中位PFS 和OS 均短于FISH 低危組[11]。

作為蛋白酶抑制劑的硼替佐米在治療多發性骨髓瘤方面療效顯著，性能優越，顯著改善患者臨床療效，其臨床應用價值較高[12]。并且硼替佐米可以提高伴17P 缺失的多發性骨髓瘤患者的療效顯著[13]，硼替佐米聯合阿霉素可進一步提高患者總反應率[14]；但同時研究還發現硼替佐米為主的療法增加了患者除心臟損傷以外的其它不良反應發生率。多發性骨髓瘤患者多數合并骨病，患者往往伴隨劇烈骨痛，而且骨病的發生與諸多因素相關[15]，本研究顯示硼替佐米為主方案的試驗組骨痛的改善明顯優于對照組。多數研究顯示，骨髓瘤患者的療效和是否選擇硼替佐米相關[16～18]，但硼替佐米也會增加患者相關不良反應發生率[19～21]。朱玲娜等[22]的研究表明，硼替佐米致不良反應多發生在用藥后3 周內，且主要累及呼吸、血液學毒性、肝損害以及外周神經系統損害等，在臨床用藥時要加強用藥監測，以減少不良反應的發生，患者不能耐受時可考慮延長患者化療周期間隔或使用其他新藥等。

本研究闡明了含硼替佐米方案在治療多發性骨髓瘤方面的獨特優勢，但相關不良反應也與之并存，因此不能否定常規方案治療特殊人群的作用。因本研究病例數有限，故此類研究還需進一步深化和細化，從而為臨床工作提供依據。