肥胖對育齡女性生育能力影響的研究進展

賴智晟　歐建平

【摘要】肥胖嚴重影響著女性健康，尤其是生殖系統。肥胖對育齡女性的生育能力可能有一系列負面影響。肥胖刺激卵巢雄激素的產生，增加外周雄激素向雌激素轉化，導致雌激素水平升高，影響下丘腦-垂體-卵巢軸。同時肥胖影響脂肪因子、抗苗勒管激素等激素分泌，引發炎性疾病，從而對生殖系統造成影響，引起卵母細胞質量下降，導致排卵異常，降低子宮內膜容受性，增加孕婦流產率，造成女性不孕等。做好體質量管理是目前改善肥胖女性生育能力的簡便易行手段。堅持體育鍛煉并加以飲食控制，降低體質量，可減少肥胖對育齡女性的負面影響，還可以增加排卵率，調節月經周期，從而提高生育能力。

【關鍵詞】肥胖;不孕;脂肪因子

【Abstract】Obesity has a significant impact on womens health， especially on the reproductive system. Obesity may negatively affect female fertility by increasing the androgen production in the ovary， promoting the androgen transformation to estrogen， increasing the estrogen level， and thus altering the hypothalamus-pituitary-ovary axis. Moreover， obesity alters the production of hormones， such as adipokines and anti-Müllerian hormone， provoking inflammatory diseases， impairing the reproductive system， reducing the oocyte quality， causing anovulation， reducing the uterine endometrial receptivity， increasing the miscarriage rate， and leading to subfertility and infertility. Weight management is a simple and convenient treatment for obese women. Adhering to physical activity and diet control and reducing weight can mitigate the negative impact of obesity on women， increase ovulation rate， regulate menstrual cycle， and thus improve fertility.

【Key words】Obesity;Infertility;Adipokines

肥胖嚴重影響著女性健康，已成為全球重要公共衛生問題。近年肥胖的發病率增長迅速，根據WHO的數據顯示，自1975年以來全球肥胖人數幾乎增加了2倍。中國慢性病及其危險因素監測報告顯示，按照我國對于肥胖的標準定義，即BMI≥28 kg/m2為肥胖，我國肥胖率在2004至2014年間增長了約90%，2014年中國成年人肥胖癥的患病率為14.0%，其中女性的患病率為14.1%[1]。肥胖可導致多種疾病的發生，其發生發展與機體內分泌改變關系密切。而內分泌改變可以影響人體多個系統，甚至是生殖系統。肥胖可導致女性月經稀發甚至閉經，排卵障礙，流產率增加，從而造成不孕。同時，與正常體質量的女性相比，肥胖女性發生妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等妊娠并發癥的風險也明顯升高[2]。生育能力指女性受孕并分娩后代的能力，本文就肥胖對育齡女性生育能力的影響進行綜述。

一、肥胖女性內分泌與代謝改變

肥胖患者常出現胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥，過量的胰島素可刺激卵巢雄激素的產生，并阻礙肝內性激素結合球蛋白（SHBG）的合成。SHBG的減少及外周雄激素向雌激素轉化的增加則導致雌激素水平升高，影響下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸[3]。同時，肥胖女性存在抗苗勒管激素（AMH）、脂肪因子改變及代謝性炎癥等病理狀態。脂肪因子是由白色脂肪組織分泌的一系列激素，包括瘦素、脂聯素、抵抗素、內脂素、網膜素等。這些激素除了可以調節人們的飲食行為和人體細胞的能量代謝等過程外，還被認為是引發自身免疫性疾病、炎性疾病的關鍵因素[4]。

1. AMH

AMH是一種由竇前卵泡和小卵泡顆粒細胞分泌的糖蛋白激素。其水平與女性卵巢中竇卵泡數量呈正相關，反映女性的卵巢儲備功能[5]。AMH的主要功能是調節卵泡募集，抑制卵泡的發育，降低卵泡對卵泡刺激素（FSH）的敏感性，保存卵巢的儲備功能。多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的竇卵泡數量增多，造成血清AMH水平升高，AMH水平過高可造成卵泡發育停滯。Kriseman等[6]的研究表明，患有PCOS的女性，其血清AMH水平與BMI呈負相關，而其他對未患有PCOS的女性進行的研究卻表明，血清AMH水平與BMI無關[7]。AMH水平可能隨有氧運動增加而降低。Al-Eisa等[8]對PCOS和正常排卵的肥胖及正常體質量女性進行了為期1年的研究，對比受試者接受有氧運動前后的血清AMH水平、月經周期和排卵功能等與生育能力相關的指標。研究結果表明，無論是否患有PCOS，在接受有氧運動后，隨著BMI的降低，AMH水平降低，排卵率增加、月經周期改善。因此，研究人員認為AMH水平的變化與體育活動密切相關，且有氧運動可對肥胖女性（無論是否患有PCOS）的生育能力產生顯著的積極影響。

2. 瘦 素

瘦素是一種蛋白質激素，由脂肪組織分泌，普遍存在于胃、胎盤、下丘腦、垂體和乳腺等多個器官。瘦素對飲食行為、能量消耗和體質量有重要影響，其水平隨著禁食而降低，并在進食后增加。肥胖人群的血清瘦素水平升高，血清瘦素水平長期升高可導致其受體數量下調，產生瘦素抵抗[9]。瘦素通過干擾促性腺激素的刺激作用，抑制黃體化的顆粒細胞產生雌激素和孕激素。另外，下丘腦的乳頭體前腹核上存在一種表達有瘦素受體的神經元，此神經元可調節促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌。因此，瘦素可間接調節GnRH的分泌。而肥胖導致的瘦素抵抗會因此減少GnRH的分泌，降低生育能力[10]。多項研究表明，在進行體外受精術（IVF）時，血清瘦素水平與IVF結局呈負相關[11]。另外有研究表明，卵泡液中的瘦素水平升高可能是導致女性不育的重要因素[12]。

3. 脂聯素

脂聯素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質激素，其生理作用主要通過減少肝糖產生及增強肝臟中的胰島素作用增加胰島素的敏感性，促進肝臟和肌肉攝取葡萄糖及脂肪酸β氧化，減少脂肪積聚，降低體質量。血清脂聯素水平在肥胖人群顯著降低，而在禁食和體質量減輕后升高[13]。脂聯素的受體分布在許多組織與器官，包括生殖器官。在HPO軸的所有結構中及子宮與子宮內膜均發現有脂聯素受體的表達。脂聯素可抑制黃體生成素（LH）和GnRH的釋放，調節HPO軸[14]。同時，脂聯素可以增加芳香化酶的表達，增加雄激素向雌激素的轉化。在進行IVF時，脂聯素可以促進卵母細胞成熟及早期胚胎的發育[15]。體外研究顯示，胚胎反復著床失敗的女性，其子宮內膜上脂聯素受體表達減少，受體的減少改變了脂聯素的信號傳導途徑，影響脂聯素對女性生殖系統的調節，從而導致子宮內膜容受性降低[16]。

4. 抵抗素

抵抗素是一種多肽激素，主要由血液中的單核細胞及巨噬細胞分泌，在人脂肪組織中的水平較低。最近有研究表明，人顆粒細胞、卵母細胞及胎盤中均存在抵抗素。抵抗素可減少顆粒細胞中芳香化酶的分泌，在體外培養的卵泡膜細胞有表現出增加17-α-羥化酶的表達，參與雄激素合成的作用[15]。Steppan等（2001年）、Budak等（2006年）和Cao等（2014年）的研究均表明，肥胖、胰島素抵抗和血清抵抗素升高之間呈正相關。亦有研究指出，妊娠期糖尿病（GDM）患者的血清抵抗素水平顯著升高，提示血清抵抗素水平升高可能增加GDM發生的風險[17]。

5. 內脂素

內脂素是一種蛋白質激素，主要在內臟脂肪組織表達，也可以在淋巴細胞、骨髓、肝臟、肌肉等組織與細胞中表達。妊娠期間，內脂素在胎膜中持續表達，并在羊膜上皮、間充質細胞、滋養細胞及壁蛻膜中表達。超重、肥胖人群及足月妊娠孕婦的血漿內脂素水平均顯著增加。內脂素的作用和胰島素類似，能促進葡萄糖轉運和脂肪生成，減少肝糖產生。體外研究表明，低劑量（1 ～ 10 nmol/L）的內脂素即可抑制子宮肌層組織自發和縮宮素引起的收縮[18]。肥胖孕婦血漿內脂素的水平升高，合體滋養層細胞內沉默調節蛋白1（SIRT1）的水平增加，而合體滋養層細胞內SIRT1的降低與足月自然分娩有關。因此，肥胖孕婦血漿內脂素水平升高可能是過期妊娠的原因[19]。

6. 網膜素

網膜素是一種蛋白質激素，主要在內臟脂肪組織表達，在胎盤、卵巢甚至胎盤中也有表達。包括2種亞型，其中網膜素-1是在血漿中主要存在的亞型。體外研究表明，網膜素的2種亞型均可以通過激活蛋白激酶B增加脂肪細胞胰島素敏感性，并促進脂肪細胞在胰島素介導下的葡萄糖攝取。網膜素-1水平與肥胖呈負相關，肥胖患者血漿網膜素-1水平降低，同時肥胖孕婦的胎盤網膜素-1水平亦降低，而減重后其水平回升。PCOS患者的血漿網膜素-1水平下降，但其卵泡液的網膜素-1水平卻高于血漿水平，患者在接受二甲雙胍治療后，其血漿網膜素-1水平回升。在人黃體化顆粒細胞中，參與卵泡發育的激素可在短期內增加網膜素-1的表達。因此，網膜素-1可能參與卵泡形成，并可能參與PCOS的病理生理過程[15]。

7. 代謝性炎癥

代謝性炎癥是由營養物和能量過剩引發的一種慢性、低度炎癥。肥胖患者體內長期存在代謝性炎癥[20]。白色脂肪組織內含有脂肪細胞及多種免疫細胞，其中嗜酸性粒細胞、調節性T淋巴細胞（Treg）能分泌抗炎細胞因子（如IL-10、IL-4），使脂肪組織內的巨噬細胞向抗炎表型極化。肥胖使脂肪細胞體積增大，促使炎癥細胞浸潤，同時脂肪細胞的缺氧、凋亡和細胞應激能夠誘導趨化因子表達，從而募集更多的巨噬細胞、T淋巴細胞和B淋巴細胞，并抑制Treg抗炎功能，使巨噬細胞向促炎表型轉化，繼而分泌大量促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α），引起局部及系統性炎癥[21]。多項研究表明，肥胖增加促炎信號的轉導，改變卵母細胞生長過程中的轉錄活性，并使卵母細胞成熟過程中RNA翻譯和降解機制受損，導致卵母細胞質量下降，并隨之引起胚胎發育不良[22]。體外研究顯示，肥胖型PCOS患者子宮內膜組織內的促炎細胞因子TNF-α水平顯著升高，正常體質量的PCOS患者及未患病的肥胖女性子宮內膜中巨噬細胞數量增加，而肥胖型PCOS患者子宮內膜中的巨噬細胞數量相對于未患病的肥胖女性更高，提示肥胖會加重PCOS患者子宮內膜內的炎癥[23]。子宮內膜炎可能通過影響子宮內膜蛻膜化而降低其容受性，增加流產率[24]。

二、肥胖對生育的影響

1. 肥胖引起卵母細胞質量下降及排卵異常

肥胖可以引起排卵異常及卵母細胞質量下降，其機制可能是多種因素的改變。肥胖女性的高胰島素血癥引起HPO軸功能改變，使LH分泌及雄激素與雌激素比值增加，同時肥胖患者存在代謝性炎癥，巨噬細胞分泌多種炎性趨化因子（如IL-8、CCL2等），影響卵巢功能，導致卵泡發育不良和卵泡閉鎖[25]。與正常體質量女性相比，肥胖女性卵母細胞的平均數量并沒有明顯改變，但其質量卻明顯降低，提示體質量影響卵母細胞的發育[26]。肥胖有抗促排卵作用，能降低卵巢對促性腺激素的敏感性，在行IVF時，肥胖女性需要更大量的促性腺激素才能完成超促排卵，同時，排卵數量相對體質量正常人群亦顯著減少[27]。

2. 肥胖引起子宮內膜容受性下降

肥胖對子宮內膜是否有顯著影響，目前尚無定論，多項研究有著相互矛盾的結果。Styne-Gross等（2005年）和Wattanakumtornkul等（2003年）研究表明，接受供體卵母細胞進行IVF的肥胖婦女，其胚胎著床率及妊娠率與正常體質量的對照組比較差異均無統計學意義，從而得出肥胖不會對子宮內膜的容受性產生負面影響的結論。然而Dessolle等（2009年）和Bellver等（2013年）研究結果卻表明，在接受供體卵母細胞體外形成的胚胎進行移植的女性群體中，隨著BMI的增加，其妊娠率顯著降低、流產率顯著增高，提示肥胖可能會降低子宮內膜的容受性。動物實驗發現，肥胖小鼠的子宮內膜蛻膜化受阻。蛻膜化是影響子宮內膜容受性建立的重要因素之一，蛻膜化受阻會降低子宮內膜容受性[28]。

3. 肥胖增加孕婦流產率

研究表明，肥胖女性在自然受孕或應用輔助生殖技術受孕后，其流產率均高于正常體質量女性[29]。目前對肥胖導致孕婦流產率增加的機制尚無共識，其機制可能為肥胖影響子宮內膜的蛻膜化，導致胚胎著床失敗而流產。染色體異常是導致早期流產的最常見原因，但Bellver等（2011年）研究顯示，肥胖孕婦中出現胚胎染色體異常比例并沒有增加。另一種機制可能與甲狀腺功能減退（甲減）和胰島素抵抗相關。甲減和胰島素抵抗在超重或肥胖的女性中比較常見，同時，妊娠合并甲減和（或）胰島素抵抗將增加孕婦的流產率[30]。

三、體質量管理對肥胖女性生育的益處

肥胖女性可以從減重中獲益。減重可以增加無排卵肥胖女性的排卵率，調節月經周期，改善生育能力。現有研究表明，體質量減輕5% ～ 10%即可使無排卵的肥胖女性恢復排卵，提高妊娠率，并改善諸如胰島素抵抗等代謝異常指標[31]。生活方式的改變是體質量管理的第一步，而生活方式中最重要的是飲食和運動習慣。

1. 飲食習慣

肥胖人群通常有不健康的飲食習慣，偏好食用精制谷物、紅肉、調味品、加工肉類等高熱量食物，這些不健康的飲食習慣促進肥胖的發生[32]。因此對于飲食減重，限制熱量是基本原則。瑞典進行了一項隨機對照研究，將317例育齡期肥胖不孕女性隨機分為2組，干預組在嚴格遵循低熱量飲食減重后進行IVF，對照組則直接進行IVF。結果顯示，干預組的妊娠率稍高于對照組，但兩組間的差異并不顯著[33]。雖然相對于限制熱量，飲食成分顯得不那么重要，但是一項觀察性研究顯示，遵循以高膳食纖維、不飽和脂肪酸、低動物脂肪攝入為代表的“地中海式飲食”具有抗炎、減少循環中的炎癥標志物，提高胰島素敏感性的作用，并有助于提高IVF的成功率[34]。

2. 運動習慣

久坐缺乏運動及不良飲食習慣促使肥胖的發生，而運動則是減重的常用方式。適度有規律的體育運動對生育和輔助生殖治療的結果有積極影響。多項研究結果均表明，與久坐缺乏運動的肥胖女性對比，有規律運動的肥胖女性有著更短的受孕時間及更高的妊娠率，提示規律運動能提高女性的生育能力。但是有研究指出，高強度的運動會對女性生育能力產生負面影響，導致月經周期紊亂，降低女性生育能力，增加女性患不孕癥的風險[35]。

四、結 語

綜上所述，肥胖能通過影響HPO軸、脂肪因子等內分泌組分，對女性生殖系統產生負面影響，降低卵子質量，影響子宮內膜容受性，增加流產率，從而導致不孕。雖然肥胖對育齡女性生育能力的影響仍有部分機制尚未完全明了，但做好體質量管理對提高育齡女性的生育能力有重要意義。堅持體育鍛煉并加以飲食控制，提高體質量管理意識，降低體質量，不僅可減少肥胖對育齡女性的負面影響，還可以增加排卵率，調節月經周期，從而提高生育能力。

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（收稿日期：2020-04-01）

（本文編輯：林燕薇）