新輔助內分泌治療與新輔助化療用于乳腺癌中的短期療效Meta分析

陳甜甜　潘躍銀　沈夏波

摘要：目的? 對新輔助內分泌治療和新輔助化療在乳腺癌治療中的短期療效進行系統評價，以期為臨床診療工作中新輔助治療方式的選擇提供參考。方法? 通過檢索中國知網、萬方、維普、中國期刊網全文數據庫和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等數據庫，檢索出直接比較新輔助內分泌治療和新輔助化療短期療效的文獻，采用RevMan 5.3作為數據分析工具進行Meta分析，比較兩種方法的腫瘤緩解率（RR）、臨床完全緩解率（cCR）、病理完全緩解率（pCR）和保乳率（BCS）。結果? 最后納入13篇文獻，共1380例乳腺癌患者，其中新輔助內分泌組為598例（43.33%），新輔助化療組為782例（56.67%）。Meta分析結果顯示：在ER陽性患者中，兩組RR[OR=0.79，95%CI（0.58，1.06），P=0.12]、cCR[OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.28，1.13），P=0.10]、BCS[OR=1.23，95%CI（0.83，1.82），P=0.29]比較，差異無統計學意義（P>0.05）;在HER-2陰性患者中，兩組cCR[OR=0.38，95%CI（0.06，2.33），P=0.30]、pCR[OR=0.56，95%CI（0.24，1.32），P=0.19]比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? ER陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者行新輔助內分泌治療可以獲得與新輔助化療相似的療效，但尚未表現出優勢。新輔助內分泌治療并不能使ER陽性患者得到更多獲益。

關鍵詞：乳腺癌;新輔助內分泌治療;新輔助化療

中圖分類號：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.020

文章編號：1006-1959（2020）14-0067-06

Meta-analysis of Short-term Efficacy of Neoadjuvant Endocrine Therapy and

Neoadjuvant Chemotherapy in Breast Cancer

CHEN Tian-tian1，PAN Yue-yin1，2，SHEN Xia-bo2

（1.Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230022，Anhui，China;

2.Department of Oncology，Anhui Provincial Hospital，Hefei 230001，Anhui，China）

Abstract：Objective? To systematically evaluate the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy in breast cancer treatment， with a view to providing a reference for the selection of neoadjuvant treatment methods in clinical diagnosis and treatment.Methods? By searching China HowNet， Wanfang， Weipu， China Journal Net full-text database and Cochrane Library， PubMed， EMBASE， Web of Science and other databases， we retrieved the literature that directly compared the short-term efficacy of neoadjuvant endocrine therapy and neoadjuvant chemotherapy， using RevMan 5.3 Meta analysis as a data analysis tool， comparing the tumor remission rate （RR）， clinical complete remission rate （cCR）， pathological complete remission rate （pCR） and breast-conservation rate （BCS） of the two methods. Results? Finally， 13 articles were included， a total of 1380 breast cancer patients， including 598 cases （43.33%） in the neoadjuvant endocrine group and 782 cases （56.67%） in the neoadjuvant chemotherapy group. Meta analysis results showed that： in ER-positive patients， RR [OR=0.79， 95%CI（0.58， 1.06），P=0.12]， cCR （OR=0.45，95%CI（0.15，1.39），P=0.16）， pCR[OR=0.56， 95%CI（0.28， 1.13）， P=0.10]， BCS [OR=1.23， 95%CI（0.83， 1.82）， P=0.29]， the difference was not statistically significant（P>0.05）; In HER-2 negative patients， cCR[OR=0.38， 95%CI（0.06， 2.33）， P=0.30]， pCR [OR=0.56， 95%CI（0.24， 1.32）， P=0.19]，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Neoadjuvant endocrine therapy for breast cancer patients with ER positive and HER-2 negative can obtain similar efficacy as neoadjuvant chemotherapy， but has not shown advantages. Neoadjuvant endocrine therapy does not benefit patients with positive ER.

Key words：Breast cancer;Neoadjuvant endocrine therapy;Neoadjuvant chemotherapy

乳腺癌（breast cancer）是一種常見的惡性腫瘤，發病率位居女性惡性腫瘤的首位[1]。近年來，乳腺癌的發病率與死亡率呈現逐年上升的趨勢，并且在女性全部惡性腫瘤的發病、死亡中的占比也有所增? 加[2，3]。乳腺癌的治療有多種方式，研究顯示[4]，在行手術治療之前進行新輔助治療能有效地增強臨床療效，新輔助治療已成為治療早期乳腺癌的重要手段之一。常見的新輔助治療方式包括新輔助化療（NCT）、新輔助內分泌治療（NHT/NET）、新輔助抗人類表皮生長因子受體2（HER-2）治療。一直以來，無論雌激素受體（ER）狀態如何，新輔助化療都作為新輔助治療的首選[5]。然而，新輔助化療的治療反應和獲益因ER狀態而異，與ER陰性腫瘤相比，ER陽性腫瘤在新輔助化療中收益較低，表現為較低的病理完全緩解率（pCR）[6]。pCR現已被當做新輔助化療后無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的替代終? ? 點[7，8]。乳腺癌屬于激素依賴性腫瘤，其中有約75%為luminal型[9]，在這類乳腺癌中，內分泌治療占據重要地位。因ER陽性乳腺癌難以從新輔助化療中得到與其他類型乳腺癌相同的獲益，新輔助內分泌治療作為潛在的替代方式引起關注。目前已有研究顯示[10]，新輔助內分泌治療有助于減小腫瘤體積并增加保乳率。本研究通過Meta分析比較兩種治療方式的療效，旨在為臨床診療提供參考。

1資料和方法

1.1文獻檢索策略? 以2019年7月1日為時間節點，對此前發表的、與乳腺癌新輔助治療相關的文獻進行檢索，檢索的數據庫包括：中國知網、萬方、維普、中國期刊網全文數據庫和Cochrane Library、PubMed、EMBASE、Web of Science等數據庫，檢索涉及的關鍵詞包括“Breast cancer/Neoplasms” “Locally advanced breast cancer”“Neoadjuvant Therapy”“Hormonal Therapy”“Endocrine Therapy”“Tamoxifen”“Aromatase Inhibitors”“Antineoplastic Agents，Hormonal”“Chemotherapy”。

1.2文獻的納入和排除標準? 納入標準：①納入研究的病例需為經病理確診為乳腺癌的患者，且無遠處轉移;②文獻中直接對比NHT和NCT在乳腺癌治療中的療效;③研究結果需含有RR、cCR、pCR、BCS等數據作為客觀指標，或其提供的數據可通過計算得到上述指標。排除標準：①重復發表的文獻;②會議摘要、綜述、個案報道類研究。

1.3文獻數據的提取方法? 由2名研究者對文獻進行獨立檢索，然后單獨閱讀、評價，根據納入標準來確定合格的文獻。如果出現分歧，則由第3位研究者進行評價，并通過共同討論決定是否納入。從每個符合條件的研究中提取的數據包括作者的名稱，期刊名稱，出版時間，具體試驗設計，患者的入選標準，患者的基線特征（腫瘤分期，分子分型，是否絕經等），具體的治療方案，藥物劑量，終點以及不良事件。

1.4文獻質量評價? 根據Cochrane評價標準中文獻質量評價方法和Jadad量表對所納入的隨機對照試驗進行質量評價。

1.5統計學處理? 采用Cochrane協作網的軟件RevMan 5.3作為數據分析工具，根據不同的情況，分別采用固定效應模型和隨機效應模型對數據進行分析，應用？字2檢驗來判斷各研究間的異質性，如果各研究間具有統計學同質性（P>0.05，I2<=50%），則采用固定效應模型進行薈萃分析;若各研究間存在統計學異質性（P≤0.05，I2>50%），則在分析時采用隨機效應模型，采用隨機效應模型分析獲得的結果將更加保守。所有統計分析均使用RevMan 5.3執行，所有的P值都是雙側檢驗值。應用RevMan 5.3繪制漏斗圖，來評價發表偏倚對本研究的影響。

2結果

2.1文獻檢索結果? 本研究最終納入13篇文獻[11-23]。包含前瞻性隨機對照試驗（RCT）4篇[11，13-15]，前瞻性非隨機對照試驗6篇[12，18，20-23]，回顧性分析3篇[16，17，19]。納入的13項研究中所包含的病例大多來自歐美國家，以絕經后患者為主，納入病例大多為ER陽性、HER-2陰性患者。共納入了1380例乳腺癌患者，其中新輔助內分泌組為598例（43.3%），新輔助化療組為782例（56.7%）。各研究的一般特征見表1。

2.2文獻質量評價? 運用Jadad量表對納入的4篇RCT進行質量評價，其中兩篇3分，兩篇2分，總體質量一般，見表2。

2.3 Meta 分析的結果

2.3.1NHT組與NCT組RR比較? 本研究納入的13篇文獻均報導了患者的RR，根據13項研究的RR，獲得的比值比（odds ratio，OR）為0.56[95% CI（0.35，0.90）]，NHT組與NCT組的RR比較，差異有統計學意義（P=0.02），見圖1;對腫瘤緩解率進行亞組分析，結果顯示：ER陽性[13-16，18，19，23]亞組，NHT組和NCT組的RR比較，差異無統計學意義[OR=0.79，95% CI（0.58，1.06），P=0.12]，見圖2;HER-2陰性亞組[15，16，18，19，23]，NHT組和NCT組的RR比較，差異有統計學意義 [OR=0.64，95% CI（0.44，0.93），P=0.02]，見圖3。

2.3.2兩組cCR比較? 納入的研究中有11項[11-15，17，18，20-23]報導了cCR，Meta分析結果提示NHT組和NCT組的cCR比較，差異有統計學意義[OR=0.29，95% CI（0.12，0.69），P=0.005]，見圖4;亞組分析顯示，ER陽性組[13-15，18，23]，NHT組和NCT組的cCR比較，差異無統計學意義[OR=0.45，95% CI（0.15，1.39），P=0.16]，見圖5;HER-2陰性組[15，18，23]，NHT組和NCT組的cCR比較，差異無統計學意義 [（OR=0.38，95% CI（0.06，2.33），P=0.30]，見圖6。

2.3.3兩組pCR比較? 納入的研究中，有9項[13-16，18-21，23]研究報導了pCR，Meta分析結果顯示，NHT組和NCT組的pCR無統計學差異[OR=0.95， 95% CI（0.28，1.06），P=0.07]，見圖7;ER陽性組中[13-16，18，19，23]，NHT組和NCT組的pCR無統計學差異[OR=0.56，95% CI（0.28，1.13），P=0.10]，見圖8;HER-2陰性組[15，16，18，19，23]，NHT組和NCT組的pCR無統計學差異[OR=0.56，95% CI（0.24，1.32），P=0.19]，見圖9。

2.3.4兩組BCS比較? 納入的研究中有4項[13-15，18]報導了BCS，4項研究納入的病例均為ER陽性，通過薈萃分析得出NHT組和NCT組的BCS無統計學差異[OR=1.23，95% CI（0.83，1.82），P=0.29），? ? ?見圖10。

2.5偏倚分析? ?納入13篇文獻均報導了患者的RR，通過RevMan5.3繪制漏斗圖，認為可能存在發表偏倚，見圖11。納入的11項研究[11-15，17，18，20-23]報導了cCR，進一步繪制漏斗圖提示可能存在發表偏倚， 見圖12。

3討論

本研究共納入13篇文獻，因研究之間存在異質性，故根據入組病例的ER狀態、HER-2狀態進行亞組分析。結果顯示，在ER陽性亞組NHT與NCT在RR、cCR、pCR、BCS比較，差異無統計學意義（P>0.05）。HER-2陰性亞組NHT與NCT在cCR、pCR比較，差異無統計學意義（P>0.05）。HER-2陰性亞組的RR指標分析結果顯示：NHT與NCT兩組RR比較，差異有統計學意義（P<0.05）。該亞組共納入5項研究[15，16，18，19，23]，四項[15，16，19，23]均提示兩種治療方式RR比較，差異無統計學意義（P>0.05），差異主要來源是LeVasseur N等[18]的研究，其中NHT組應用內分泌治療的中位時間是90 d。而目前公認的是內分泌治療起效較慢，至少需4～6個月才能獲得最大的治療反應[24]，且納入的其余4項研究NHT組治療時間均>4個月，還有待更多的研究來進一步驗證。

本研究結果顯示NHT與NCT短期療效相當，但NHT毒性更低，耐受性更好，對于符合NHT治療指征且不能耐受NCT的患者，也可以考慮優先選擇NHT治療。此外，新輔助內分泌治療藥物多為口服，應用方便，價格便宜，而新輔助化療藥物需定期住院使用，考慮到頻繁住院花費、人力消耗，甚至部分患者對化療的恐懼等心理狀態，在能取得相同療效的情況下，新輔助內分泌治療可以作為一個選擇。

本研究的局限性在于：①納入的研究以小樣本研究為主，回顧性分析、非隨機臨床試驗較多，存在回憶偏倚、選擇偏倚、失訪偏倚等;②會議摘要沒有納入;③只比較了單一內分泌治療與化療在作為新輔助治療時的區別。

參考文獻：

[1]Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics，2012[J].Ca Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[2]Higginson J.International Agency for Research on Cancer[J].Encyclopedia of Toxicology，2014，133（12）：1067-1069.

[3]張敏璐，黃哲宙，鄭瑩.中國2008年女性乳腺癌發病、死亡和患病情況的估計及預測[J].中華流行病學雜志，2012，33（10）：1049-1051.

[4]汪林軍，王騰，吳小紅，等.血漿微泡乳腺癌耐藥蛋白mRNA水平對乳腺癌化療療效的預測價值[J].中華實驗外科雜志，2015，32（5）：976-978.

[5]Kaufmann M，von Minckwitz G，Smith R，et al.InternationalExpert Panel on the Use of Primary（Preoperative）Systemic Treatment of Operable Breast Cancer：Review and Recommendations[J].Journal of Clinical Oncology，2003，21（13）：2600-2608.

[6]Colleoni M，Viale G，Zahrieh D，et al.Chemotherapy Is More Effective in Patients with Breast Cancer Not Expressing Steroid Hormone Receptors：A Study of Preoperative Treatment[J].Clinical Cancer Research，2004，10（19）：6622-6628.

[7]Cortazar P，Zhang L，Untch M，et al.Pathologicalcomplete response and longterm clinical benefifit in breast cancer：the CTNeoBC pooled analysis[J].Lancet，2014，384（9938）：164-172.

[8]Chollet P，Amat S，Cure H，et al.Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer[J].British Journal of Cancer，2002，86（7）：1041-1046.

[9]Barroso-Sousa R，Silva DD，Alessi JV，et al.Neoadjuvant endocrine therapy in breast cancer：current role and future perspectives[J].Ecancermedicalscience，2016（10）：609.

[10]Fontein DB，Charehbili A，Nortier JW，et al.Efficacy of six month neoadjuvant endocrine therapy in postmenopausal，hormone receptor-positive breast cancer patients-A phaseⅡ trial[J].European Journal of Cancer，2014，50（13）：2190-2200.

[11]Gazet JC，Ford HT，Coombes RC.Randomised trial of chemotherapy versus endocrine therapy in patients presenting with locally advanced breast cancer（a pilot study）[J].British Journal of Cancer，1991，63（2）：279-282.

[12]Gazet JC，Ford HT，Gray R，et al.Estrogen-receptor-directed neoadjuvant therapy for breast cancer：Results of a randomised trial using formestane and methotrexate，mitozantrone and mitomycin C（MMM）chemotherapy[J].Annals of Oncology，2001，12（5）：685-691.

[13]Palmieri C，Cleator S，Kilburn LS，et al.NEOCENT：a randomised feasibility and translational study comparing neoadjuvant endocrine therapy with chemotherapy in ER-rich postmenopausal primary breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2014，148（3）：581-590.

[14]Semiglazov VF，Semiglazov VV，Dashyan GA，et al.Phase 2 randomized trial of primary endocrine therapy versus chemotherapy in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive breast cancer[J].Cancer，2007，110（2）：244-254.

[15]Alba E，Calvo L，Albanell J，et al.Chemotherapy（CT）and hormonotherapy（HT）as neoadjuvant treatment in luminal breast cancer patients：results from the GEICAM/2006-03，a multicenter，randomized，phase-II study[J].Annals of Oncology，2012，23（12）：3069-3074.

[16]Marcus DM，Switchenko JM，Prabhu R，et al.Neoadjuvant hormonal therapy is associated with comparable outcomes to neoadjuvant chemotherapy in post-menopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer[J].Front Oncol，2013，27（3）：317.

[17]Thomas JSJ，Julian HS，Green RV，et al.Histopathology of breast carcinoma following neoadjuvant systemic therapy：a common association between letrozole therapy and central scarring[J].Histopathology，2007，51（2）：219-226.

[18]LeVasseur N，Willemsma KA，Li H，et al.Efficacy of Neoadjuvant Endocrine Therapy Versus Neoadjuvant Chemotherapy in ER-positive Breast Cancer：Results From a Prospective Institutional Database[J].Clinical Breast Cancer，2019，19（6）：e683-e689.

[19]Wright JL，Saigal K，Reis IM，et al.Locoregional and Overall Recurrence After Neaodjuvant Endocrine Therapy Versus Chemotherapy in Postmenopausal Women With Estrogen Receptor+HER2-Breast Cancer[J].American Journal Of Clinical Oncology，2015，40（5）：398-411.

[20]駱成玉，林華，季曉昕，等.乳腺癌新輔助治療的臨床效果評價[J].北京醫學，2007（5）：273-275.

[21]賈海峰，劉艷艷.絕經后乳腺癌術前新輔助治療臨床應用[J].中國普通外科雜志，2011，20（11）：1282-1283.

[22]張斌明，盛志娟，姜專基，等.老年乳腺癌新輔助內分泌治療與新輔助化療的療效觀察[J].甘肅醫藥，2016，35（12）：907-909.

[23]劉戰平，劉俊彪.絕經后激素受體陽性乳腺癌新輔助內分泌治療對比新輔助化療的非劣性研究[J].臨床與病理雜志，2018，38（1）：69-73.

[24]Cardoso F.Neoadjuvant endocrine therapy：for whom，for how long[J].Clinical and Translational Oncology，2012，14（2）：81-82.

收稿日期：2020-05-24;修回日期：2020-06-10

編輯/肖婷婷

作者簡介：陳甜甜（1992.4-），女，安徽合肥人，碩士研究生，住院醫師，主要從事乳腺癌新輔助治療研究

通訊作者：潘躍銀（1965.11-），男，安徽合肥人，博士，主任醫師，教授，博士生導師，主要從事乳腺癌與肺癌相關研究