右美托咪定復合不同鎮痛藥物靜脈自控鎮痛對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后睡眠質量的影響

逯欣宇，苗壯，楊昕，侯千暠，周發忱，聞慶平

（大連醫科大學 1.附屬第一醫院麻醉科，遼寧 大連 116011；2.麻醉學系，遼寧 大連 116000；3.附屬第一醫院胸外科，遼寧 大連 116011）

睡眠障礙是外科手術后早期存在的普遍問題，發生率高達69.78%，常表現為入睡困難、睡眠時間縮短和睡眠中斷等［1］，可引起機體創傷應激、內分泌紊亂、免疫功能受損、機體疲乏、組織修復延遲以及術后認知功能受損等癥狀，使術后并發癥增加，影響患者預后［2］，術后疼痛尤其是夜間痛是患者術后睡眠障礙的主要原因。

右美托咪定 （dexmedetomidine，DEX） 是一種高選擇性α2受體激動劑，不僅具有鎮靜、鎮痛、抗炎、抗交感和器官保護作用，還作用于藍斑核，對睡眠結構和睡眠效率起改善作用［3-5］。酒石酸布托啡諾（butorphanol tartrate，BUT） 是混合型阿片受體激動拮抗劑，具有鎮痛、鎮靜、止咳等作用，與DEX合用具有協同抗傷害作用，被廣泛用于急性傷害性疼痛的治療中［6］，酮咯酸氨丁三醇 （ketorolac tromethamine，KET） 是一種非甾體類抗炎藥，兩種藥物常與DEX聯合應用于圍術期多模式鎮痛中，但目前尚無DEX聯合BUT或KET對術后睡眠質量影響的相關研究。本研究旨在探討DEX復合不同鎮痛藥物用于術后靜脈自控鎮痛 （patient-controlled infusion analgesia，PCIA）對胸腔鏡下肺癌根治術患者術后睡眠質量的影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

本研究為隨機對照雙盲設計，經我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。選擇2018年6月至2019年8月在我院接受胸腔鏡下肺癌根治術的患者83例，年齡28～68歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級，隨機分為DEX+BUT+KET組 （DBK組，35例） 和DEX+KET組 （DK組，48例）。排除標準： （1） 睡眠障礙、睡眠呼吸暫停綜合征、精神或心理疾病、慢性疼痛、神經系統疾病患者；（2） 近期服用影響睡眠的藥物 （安定類、三環類抗抑郁藥、糖皮質激素、抗組胺藥物或阿片類藥物等） ；（3） 嚴重竇性心動過緩 （心率<50次/min）、竇房結病變、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯；（4） 智力、語言障礙及其他原因不能完成本研究的患者；（5） 肝、腎及凝血功能障礙患者；（6） DEX、BUT或KET過敏史。

1.2 麻醉及PCIA方案

2組患者阿托品 （0.5 mg）、魯米那 （0.1g） 術前30 min肌注。入手術室后常規監測生命體征，包括心電圖、心率 （heart rate，HR）、血氧飽和度 （pulse oxygen saturation，SpO2） 和血壓 （blood pressure，BP）。（1）麻醉誘導：咪唑安定 （0.05 mg/kg）、順苯磺酸阿曲庫銨 （0.2～0.3 mg/kg）、舒芬太尼 （0.3～0.5 μg/kg）、依托咪酯 （0.2～0.3 mg/kg） 依次靜脈注射。3 min后行雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位后行機械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min，保持單肺通氣氣道壓20～25 cmH2O，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。（2） 麻醉維持：持續靜脈泵注丙泊酚（2～4 mg/kg），瑞芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·min）］和順苯磺酸阿曲庫銨［0.1～0.15 mg/ （kg·h）］，并間斷推注舒芬太尼［0.1～0.2 μg/ （kg·h）］。多功能腦電監測儀監測腦電雙頻指數 （bispectral index，BIS），維持BIS為40～60。手術結束前30 min靜注KET （30 mg），術畢0.5%羅哌卡因 （20 mL） 肋間神經阻滯，所有患者均不使用氟馬西尼或阿片類受體拮抗藥。患者拔除氣管導管后于麻醉恢復室觀察，若患者視覺模擬評分（visual analogue scale/score，VAS） >3分，則單次給予舒芬太尼5 μg，直至VAS<3分。

術畢所有患者均行PCIA。PCIA給藥方案： （1）DBK組給予DEX［江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20 090248；0.05 μg/ （kg·h）］、BUT （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20143106，0.05 mg/kg）、KET （山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20 052634；2 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），稀釋到100 mL；DK組給予DEX［0.1 μg/ （kg·h）］、KET （3 mg/kg）、帕洛諾司瓊 （0.5 mg），稀釋到100 mL；鎮痛時間48 h，負荷劑量2 mL，背景輸注速率2 mL/h，鎖定時間20 min。維持術后疼痛VAS≤3分。術后病房盡量為患者創造良好的睡眠環境，維持舒適室溫，減少燈光、噪音污染，妥善護理體位、導管等。

1.3 觀察及監測指標

1.3.1 患者一般情況：包括患者年齡、性別、體質量指數 （body mass index，BMI）、手術時間、術中舒芬太尼的使用量等。

1.3.2 疼痛評估：VAS標準：0分，無痛；10分，劇痛。記錄2組患者術前，術后1 d、2 d夜間最大靜息VAS（resting VAS，R-VAS） 和活動后VAS （coughing VAS，C-VAS） ；術后48 h內PCIA按壓總次數及有效次數；術后1 d、2 d夜間PCIA按壓總次數及有效次數。

1.3.3 睡眠質量評分：參考匹茲堡睡眠質量（Pittsburgh sleep quality index，PSQI） 評分［7］對術前，術后1 d、2 d 患者的睡眠質量進行評價。PSQI量表共包含19個自評條目和5個他評條目，計分條目分為睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能7個維度，每個維度按0～3計分，各維度總分即為PSQI總分。PSQI評分≤7分為無睡眠障礙，>7分為有睡眠障礙，得分越高，睡眠質量越差。此外，記錄患者夜間覺醒次數 （不包括喚醒） 以及原因。

1.3.4 不良反應情況：記錄患者術后頭暈、惡心嘔吐、心動過緩 （HR<50次/min）、低血壓 （較基礎血壓降低30%以上或收縮壓<80 mmHg）、呼吸抑制 （呼吸頻率<12次/min，且脈搏氧飽和度低于90%）、鎮靜過度 （RSS評分≥5分）、皮膚瘙癢以及尿潴留等發生情況。需3種以上藥物來治療惡心、嘔吐和瘙癢者排除。

1.4 統計學分析

應用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用t檢驗、非參數檢驗、重復測量資料的方差分析及兩兩比較；計數資料采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較

結果顯示，2組患者年齡、性別、BMI、手術時間、術中失血量、舒芬太尼使用量差異無統計學意義（均P> 0.05），見表1。

2.2 2組患者鎮痛情況比較

與術前比較，2組術后1 d、2 d夜間最大R-VAS和C-VAS顯著增加 （P< 0.05）。與DK組比較，DBK組術后2 d夜間最大R-VAS和C-VAS顯著減少 （P< 0.05）。2組患者PCIA按壓次數均無統計學差異 （P> 0.05），見表2。

表1 2組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of the clinical features and intraoperative data between the two groups

2.3 2組患者睡眠情況比較

結果顯示，與術前比較，2組術后1 d、2 d夜間覺醒次數顯著增加 （P< 0.05） ；夜間睡眠總時間顯著減少 （P< 0.05），入睡時間顯著延長 （P< 0.05），PSQI和主觀睡眠質量評分顯著增高 （P< 0.05）。與DK組比較，DBK組術后2 d 主觀睡眠質量評分顯著減少 （P<0.05），入睡時間顯著縮短 （P< 0.05），見表3。

2.4 2組術后不良反應發生情況比較

結果顯示，2組患者術后惡心嘔吐、心動過緩、低血壓和頭暈發生情況無統計學差異 （均P> 0.05），見表4。

3 討論

睡眠障礙是指產生睡眠的解剖部位發生病變或生理功能紊亂，引起睡眠異常及睡眠過度等癥狀［8］。由于社會心理因素、手術創傷等原因，肺癌患者術后睡眠障礙發生率較高［9］。睡眠障礙不但會延

緩術后恢復，而且可以導致痛覺過敏、認知功能障礙、免疫系統紊亂、內分泌紊亂，嚴重甚至可導致心血管疾病、糖尿病等疾病發生［2］，因此改善患者睡眠質量對術后康復有重要影響。

表2 2組患者各時點VAS評分及PCIA按壓情況比較Tab.2 Comparison of the VAS and PCIA pressing frequencies at different time-points between the two groups

表3 2組患者各時點睡眠情況比較Tab.3 Comparison of the sleep quality indexes at different time-points between the two groups

表4 2組患者術后不良反應發生情況比較Tab.4 Comparison of the main adverse events between the two groups

引起術后睡眠障礙的可能因素包括手術創傷、術后疼痛、麻醉、阿片類藥物不良反應、環境、護理、患者及家屬心理狀態和社會因素等［10-12］。手術創傷越大、手術時間越長、失血越多，術后睡眠障礙發生率越高，睡眠節律和連續性均可發生改變［13］。胸腔鏡手術降低了手術創傷對患者應激反應、免疫功能等的影響，改善了患者的睡眠質量［14］。本研究中患者均行胸腔鏡肺癌根治術，2組患者手術時間和失血量均無統計學差異 （均P> 0.05）。

圍術期焦慮和術后疼痛可誘發患者大腦皮層過度清醒，出現睡眠障礙，而睡眠障礙也會加劇痛覺過敏、干擾止痛效果，兩者常相伴出現并互相影響，解除術后疼痛和改善睡眠質量可顯著降低并發癥的發生，改善患者的預后［15-16］。此外CRONIN 等［17］對婦產科手術患者行阿片類鎮痛藥和非阿片類鎮痛藥術后鎮痛比較，發現兩者完善鎮痛后仍出現了術后睡眠障礙，提示除鎮痛藥物外，可能仍需要鎮靜藥物來改善睡眠。成人手術后疼痛處理專家共識指出聯合應用不同鎮痛機制的鎮痛藥物進行多模式鎮痛，可增強鎮痛效果，減少藥物不良反應［18］。

研究［19］顯示DEX聯合舒芬太尼PCIA術后鎮痛不但具有良好的鎮痛作用，還能降低舒芬太尼的消耗量，增加患者睡眠時間，減少覺醒次數，保證睡眠的連續性，增加睡眠深度及慢波睡眠，有效改善睡眠質量，提高患者滿意度。BUT是人工合成的受體激動-拮抗型阿片類藥物，可與κ、δ、μ 3種受體結合，激動作用強度分別為25 ∶4 ∶1，可激動κ受體產生鎮痛作用，鎮痛效價為嗎啡的5～8倍，還可拮抗μ受體，緩解舒芬太尼等產生的呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應，還有鎮靜、止咳、抑制寒戰反應等作用，常被用于術后鎮痛，不良反應為頭暈嗜睡，惡心、嘔吐發生率很低［6］。KET是非甾體類抗炎藥，圍術期應用可顯著減少阿片類藥物的使用量及劑量相關不良反應［20］。目前有許多研究將酮鉻酸氨丁三醇作為阿片類藥物的替代品用于PCIA。研究［21］表明，在手術結束前使用30 mg負荷劑量，之后以3.6 mg/h持續輸注48 h術后鎮痛，較阿片類藥物PCIA鎮痛效果好，呼吸抑制并發癥少，且無胃腸道出血或潰瘍等并發癥發生。2018年YU等［22］研究表明KET單獨用于小兒PCIA的根治性膀胱切除術后鎮痛，患兒術畢使用負荷劑量60 mg，之后持續靜脈輸注 （5 mg/h），術后鎮痛效果滿意，并發癥少。但KET有術后胃腸道出血、潰瘍及心腦血管意外等風險，其風險因素考慮與使用超過5 d、高齡及術前伴發相關系統疾病有關［21］。本研究KET的用藥方案選擇負荷劑量30 mg，維持劑量3 mg/kg用于術后48 h鎮痛，與既往研究中的安全方案一致［21，23］。

此外，胸科手術術后留置胸腔閉式引流管可牽拉或壓迫肋間神經，且術后鼓勵患者早期咳嗽可牽拉和震動傷口，成為患者術后疼痛的主要原因，因此本研究采用肋間神經阻滯復合術后PCIA多模式鎮痛的方案，PCIA采用DEX復合KET和BUT進行鎮痛管理。結果顯示2組患者術后第1天鎮痛效果較好，最大R-VAS和C-VAS均<3分，但DK組術后2 d VAS較術后1 d明顯增加。夜間PCIA按壓次數2組比較無統計學差異。

PSQI量表是目前使用最廣泛的睡眠質量評估量表，適用于評價近1個月內的睡眠情況［7］。本研究結果顯示2組術后夜間睡眠覺醒次數顯著增加，夜間睡眠總時間明顯減少，入睡時間延長，PSQI和主觀睡眠質量評分顯著增加，以上睡眠指標DBK組在術后2 d略有改善，但無統計學差異 （P> 0.05）。而DK組術后第2 天 PSQI和主觀睡眠質量評分較術后第1天增加，入睡時間延長?？赡艿臋C制包括： （1）DEX作用于大腦藍斑 α2A腎上腺素能受體，調節機體的覺醒狀態，在一定程度上誘導并維持自然非動眼睡眠，還調節其他覺醒通路的活動，同時作用于促醒系統和促眠系統，高效降低腦皮質過度覺醒狀態，糾正紊亂的睡眠系統［24］；術后炎癥反應過程中細胞因子 （TNF、IL-1和IL-6） 濃度升高也影響睡眠質量，還可以產生白天乏力的感覺［25］，DEX可能通過抗炎作用進而調節患者的睡眠質量。（2） BUT具有鎮痛作用，可產生良好術后鎮痛，其嗜睡作用可能對睡眠調節產生影響。（3） KET具有鎮痛和抗炎作用，可參與術后患者睡眠質量的調節。（4） DK組術后第2天睡眠質量改善欠佳考慮與鎮痛效果有一定關系。

本研究存在以下局限性： （1） 不能完全排除光線和噪音等環境因素、醫療活動、護理因素以及患者社會心理因素對睡眠的影響。（2） 設計中未能排除第一夜效應，即環境變化導致的睡眠改變，因此用術前1 d的睡眠作為正常值可能會存在偏差。（3）不同鎮痛方案對具體睡眠結構的影響未能進行分析。

綜上所述，DEX復合BUT和KET用于術后PCIA，可獲得滿意的鎮痛效果，改善患者術后睡眠質量。