大柴胡湯對熱毒內結型膿毒癥患者外周血炎癥因子含量的影響

張仕娜，鄭愛華，劉紅梅

(1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙410208；2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005)

膿毒癥是急危重癥科常見疾病，其發病機制較為復雜，治療難度大，疾病涉及全身多個系統、組織、器官，表現為宿主對不同病原體及其內毒素對機體不同機制的異常反應，使宿主對炎癥反應失調，最終導致危及生命的器官功能障礙，發病率和死亡率高[1-3]。美國流行病學研究表明，每年有75萬例確診為嚴重膿毒癥的患者，其中21.5萬人因此死亡[4]。膿毒癥發病率高，并發癥多，死亡率高，嚴重威脅人類健康，其治療消耗大量醫療資源，為社會和家庭造成了巨大壓力。西醫治療膿毒癥主要使用抗感染、調節免疫、清除炎癥因子、維持水電解質平衡等措施，取得了一定療效，降低了死亡率，但同時出現了一系列不良反應，如內毒素釋放增加、產生耐藥株。近年來，隨著中醫藥的不斷發展和進步，在治療膿毒癥方面取得了一定療效。大柴胡湯原方來源于《傷寒論》，其功效為和解少陽、內瀉熱結，傷寒論原文中述：“太陽病，過經十余日，反二三下之，后四五日，柴胡湯證仍在者，先與小柴胡湯。嘔不止，心下急，郁郁微煩者，為未解也，與大柴胡湯，下之則愈?！贝蟛窈鷾珵楸砝镫p解劑，具有內瀉熱結的功效。將大柴胡湯運用于熱毒內結型膿毒癥患者的治療可發揮其解表清里的功效，使邪毒隨糟粕排出體外，符合中醫辨證論治的理念。本研究旨在研究大柴胡湯對熱毒內結型膿毒癥患者外周血中炎癥因子含量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月1日—2019年12月5日湖南中醫藥大學第二附屬醫院重癥監護室中符合膿毒癥西醫診斷及熱毒內結型中醫辨證分型的連續住院患者共計63例，隨機分為對照組31例與大柴胡湯治療組32例。兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評分、中醫證候積分、腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、降鈣素原、動脈血氧分壓、氧合指數各項一般資料均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入組標準

納入標準：符合膿毒癥西醫診斷標準；符合熱毒內結型中醫辨證分型診斷標準；年齡18～85歲。

排除標準：不符合納入標準者；惡性腫瘤晚期、嚴重肝腎功能不全及血液系統疾病患者；近期內有使用包括糖皮質激素在內的免疫抑制劑者；妊娠期或者哺乳期女性；精神異常者；傳染病者。

剔除標準：依從性差，未遵囑服用或檢查影響療效和安全性判斷者；治療期間發生嚴重不良反應被迫中斷治療者；治療時間未超過3天出院或者死亡患者。

脫落標準：患者或其家屬中途要求退出臨床實驗；觀察中因失訪、臨床資料收集不完整；患者病情中途出現變化，經醫師評估，不適宜繼續進行臨床實驗。

終止試驗標準：患者對實驗藥物不耐受情況，如過敏等不良反應；由實驗藥物引起的臨床癥狀明顯加重或出現并發癥時予以終止實驗。

1.3 基礎治療與干預

兩組患者均采用西醫常規抗感染(如頭孢地秦等)、免疫調節(如胸腺素等)、維持血糖<10 mmol/L、糾正水電解質紊亂及酸堿平衡失調、重要臟器功能支持等對癥支持(如血管活性藥用去甲腎上腺素，補充營養用復方氨基酸18AA等)治療。治療組患者在此基礎上加用大柴胡湯，方藥組成為柴胡12 g、黃芩20 g、大黃(后下)6 g、枳實15 g、法半夏15 g、白芍15 g、大棗5枚、生姜3片。由科室統一煎煮，每次200 mL，鼻飼或口服，每日2次，療程為3天。

1.4 觀察指標

治療前后分別記錄兩組患者APACHEⅡ評分、中醫證候積分，以及外周血腫瘤壞死因子α、外周血C反應蛋白(本院檢驗科)、外周血降鈣素原含量(本院檢驗科)、白細胞(本院檢驗科)、動脈血氧分壓(本科室)、氧合指數(PaO2/FiO2)水平。其中外周血腫瘤壞死因子α采用ELISA法測定，試劑盒購自英國Abcam公司，貨號為ab181421。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 病例收集情況

此次臨床試驗收集病例總共63例，觀察中因失訪、臨床資料收集不完整脫落7例。最終治療組28例，對照組28例，共計56例納入本次研究。見表2。

表2 病例收集情況 (n)

2.2 兩組患者治療前各實驗室指標比較

兩組患者治療前腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、降鈣素原、白細胞水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表3。

表3 兩組患者治療前腫瘤壞死因子α、C反應蛋白、降鈣素原、白細胞水平比較

2.3 兩組患者治療后各實驗室指標比較

治療組患者治療后中醫證候積分、APACHEⅡ評分、外周血腫瘤壞死因子α含量、外周血C反應蛋白含量、外周血降鈣素原含量、白細胞水平均顯著低于對照組，差異具有統計學意義(P均<0.05)。說明大柴胡湯能明顯改善患者外周促炎因子含量，且治療過程中未出現明顯不良反應，安全有效。見表4。

表4 兩組患者治療后中醫證候積分、APACHEⅡ評分、外周血腫瘤壞死因子α含量、外周血C反應蛋白含量、外周血降鈣素原含量、白細胞水平比較

3 討論

膿毒癥涉及廣泛的炎癥反應和全身多個系統發展變化，可誘發嚴重不良后果，是一個全球性的醫療保健問題，至今仍然是感染死亡的主要原因，敗血癥性休克的死亡率為40%甚至更高。Intensive Care Over Nations(ICON)研究表明，10 069例重癥監護室患者在入室初始或治療期間有2 973例確診為膿毒癥。膿毒癥患者重癥監護室死亡率為25.8%，明顯高于一般重癥監護室患者16.2%的死亡率[5]。

越來越多的證據表明，細胞因子在膿毒癥病理過程中對宿主免疫反應的調節和炎癥反應的增強起重要作用。腫瘤壞死因子α是一個被深入研究的促炎細胞因子，主要由激活的中性粒細胞和巨噬細胞釋放，其主要功能為幫助調節哺乳動物免疫反應和細胞內穩態[6-7]。其刺激各種免疫細胞和結構細胞，引發大量炎癥介質的釋放，放大炎癥反應，引起嚴重的全身炎癥反應，最終導致膿毒癥[8-9]。

臨床所見膿毒血癥患者多毒邪外犯，邪毒亢盛，邪正斗爭劇烈，壯熱汗出；因津血同源，汗出傷津耗氣，氣虛則無力運血行血，瘀血阻滯脈絡，津液運化失司，大腸傳導功能失常，則有腸熱腑實之證。大柴胡湯可通過攻下解表之法，以解表清里祛除邪毒。近年研究表明，大柴胡湯是治療膿毒癥的有效藥物[10]，其機制包括減少胰腺分泌磷脂酶A2[11]、保護腸黏膜屏障[12]、調節occludin蛋白和核因子κB(腫瘤壞死因子α的上游)的表達[13]等。本研究表明，大柴胡湯減少熱毒內結型膿毒癥患者外周血中炎癥因子含量并改善該類患者的中醫證候積分，與鐘源芳等[14]的研究結果一致。

本研究經過科學嚴密的臨床觀察，發現大柴胡湯能降低熱毒內結型膿毒癥患者外周血炎癥因子含量，改善炎癥指標，發揮良好的治療效果，且未出現明顯不良反應，初步證實大柴胡湯對于熱毒內結型膿毒癥患者具有一定臨床療效。然而本研究樣本量少，周期短，仍需進行更大樣本和更長干預時間的研究，以提供更多證據指導臨床應用。