基于BN的疫苗全產業鏈質量安全監測分析

謝小良，褚 琦，陳秀鑾，陳賽昭

(湖南工商大學 數學與統計學院，湖南 長沙 410205)

一、文獻綜述

疫苗全產業鏈過程大致可分為研發、審批、生產、流通和上市接種5個基本階段，每個階段都存在不同的質量安全風險。與一般藥品相比，疫苗具有如下公益性：一是對控制傳染病流行、防控疫情蔓延有著十分重要的保障作用。2019年十三屆全國人大常委會第十一次會議表決通過的《中華人民共和國疫苗管理法》，明確規定疫苗是國家戰略性和公益性產品，是用來預防和控制傳染病的一個非常有效的公共衛生手段。2020年新冠病毒爆發，成為罕見的肆虐全球的大傳染病，在這樣嚴峻的環境下，任何無法根治的治療手段都只是暫時有效的。長遠來看，若要遏制病毒進一步擴散，防止疫情卷土重來，最好的辦法就是盡快研發有效的疫苗，以保證人們的生命安全(嚴景華，2020)[1]。二是涉及公共安全和國家安全。近年來，我國疫苗問題屢屢曝光。2016年3月，山東省公安破獲一件重大非法疫苗案，疫苗未經嚴格冷鏈儲存運輸銷往各個省份，嚴重影響了人民群眾的身心健康。2018年長春長生生物科技有限公司生產凍干人用狂犬疫苗的過程中存在記錄造假的行為，該事件曝光后引發了社會輿論的廣泛關注，使得公眾對疫苗喪失信任(冷光穎，2020)[2]。因此，查找疫苗監管薄弱環節與風險敏感因素，成為政府、監管部門、社會和學者們關注的熱點。

國內外相關研究中，有關疫苗全產業鏈質量安全問題的研究主要集中在如下幾個方面：一是優化規章制度管理保障疫苗質量安全的政府行為。2016 年“山東疫苗”事件(趙欣悅，姜柏生，2019)[3]后，國家制定了新的《疫苗流通和預防接種管理條例》，這項規定要求疫苗采購只能通過省級公共資源交易平臺進行，規定疫苗生產企業應直接向縣級疾控機構配送二類疫苗，疫苗行業改為“一票制”，并對企業規模、經營水平、組織冷鏈運輸的能力要求更嚴、更高。2018 年“長生疫苗”事件發生后，習近平總書記簽發《中華人民共和國疫苗管理法(征求意見稿)》，對疫苗質量安全監管提出了更細致、更全面、更嚴格和更規范的要求，并且對疫苗管理的相關要求由部門規章上升到法律的層面，監管力度升級，強調疫苗的戰略性和公益性。二是疫苗安全質量風險評估研究。2005年由美國、日本和歐盟三方藥品監管部門和制藥行業發起人要求將質量風險管理與評估引入到藥品生產過程中。Lorely Milá(2012)[4]將失敗模式效應分析法應用于評估疫苗制造風險。Mila(2010)和Pujol(2013)[5-6]基于質量風險評估與控制方法，對轉基因煙草生產疫苗的生產過程進行質量風險管理。近年來，雖然我國通過與國外的相關部門學習與交流，將藥品質量風險管理與評估等內容加入到《藥品生產質量管理規范》,制定了《生產質量管理規范》。但與國外相比，我國藥品質量管理與風險評估起步較晚，尤其在風險評估方面還處在學習與實踐階段。張燕(2016)[7]介紹了Tasly Jenner公司如何運用質量風險評估工具來對疫苗生產過程的質量進行風險評估與控制研究。田素霞(2018)和李濤(2020)[8-9]分別利用失敗模式影響分析法和質量風險管理理念，研究疫苗冷鏈運輸過程中的質量風險。郭瑩(2019)[10]采用歸納總結及分析評估方法，對疫苗產品生命周期各階段的質量風險管理進行研究。

綜上所述，國內疫苗全產業鏈質量安全的研究，主要集中在疫苗質量安全風險防范的政府規制、疫苗質量安全風險的影響因素，以及疫苗質量安全突發事件應急處理策略的定性分析上，而從疫苗全產業鏈過程定量分析疫苗質量安全風險概率的研究極其少見。為此，本文將疫苗全產業鏈過程視為一個相互關聯、具有一定因果關系的復雜系統，通過建立基于貝葉斯網絡(Bayesian Network,BN)的疫苗全產業鏈風險評估模型，試圖為國內疫苗質量安全風險監測提出一種有效的預測和診斷方法，為進一步加強疫苗質量安全薄弱環節的監管，防范疫苗質量安全突發事件的發生提供決策參考。

二、疫苗全產業鏈風險評估指標體系

整體而言，我國疫苗管理體系已初步形成。2011年，我國的疫苗管理體系已經通過了世界衛生組織的評估，并且在2014年通過了復評。但從近幾年的疫苗問題事件來看，我國疫苗管理體系依然存在“頭重腳輕”的問題，即重審批、輕監管。目前我國疫苗監督管理包括了上市許可、批簽發、上市后監管(包括監測接種后的不良反應)、實驗室管理、監管檢查(GMP)和臨床試驗監管6項職能，涵蓋了疫苗從研發到接種的每個環節[11-12]，如圖1所示。

結合圖1和疫苗監管相關法律規定及文獻，對每個環節的風險因素進行分析，最后總結得到如表1所示的風險評估指標體系。

表1 疫苗全產業鏈質量安全風險因子(BN節點)描述

圖1 我國疫苗監管職能圖

(一)研發環節

在疫苗的研發過程中，除了臨床設計之外，測試程序的軟件必須是高要求、高標準的，進行臨床試驗的實驗室也要符合操作規范?，F行的優良實驗室規范和優良臨床試驗管理規范，對臨床試驗和實驗室都有詳細的要求，包括疫苗研發實驗室的人員專業素養、設備的操作流程等?；诖?，本文將規范制定不到位、設備操作不規范、實驗環境不達標、研發人員專業素養不高作為本環節的風險指標。

(二)審批環節

審批專家是審評的主體，其第三方立場十分重要。中國藥檢所雷殿良(2002)[13]在剖析法國、美國對生物制品的管理經驗時發現，國外為了確保審評的公正性，杜絕了尋租現象，其生物制品審批采用的是內外專家共同審評的模式，并且審評專家不能與企業存在任何關系。何閩江(2011)[14]也提出了要專門設立疫苗的質量評估機構，要對上市的疫苗進行質量評價，從而促進疫苗生產企業之間的良性競爭。范晨陽等(2007)[15]提出了新的疫苗管理模式，其中包括了成立疫苗管理和論證機構，以及實行專家論證等制度。由以上研究可知，審評專家委員會所處的立場、審評人員的技術能力、專業水平及責任心將會對疫苗的審評結果產生極其重要的影響，因此本文將審批人員的專業素養不高、審批模式不合理作為本環節的風險指標。

(三)生產環節

2010年出臺的《關于進一步加強疫苗質量安全監管工作的通知》中提出，必須加強疫苗生產環節監管，加強管理疫苗生產工藝、設施、環境等，逐步淘汰落后的生產方式，以及存在安全風險的防腐劑、輔料等生產的疫苗品種。因此本文將生產設備故障、生產環境簡陋、生產工藝不符合規范和生產的疫苗質量不達標作為本環節的風險指標?！端幤飞a質量管理規范》明確了整個生產過程的安全要素，疫苗生產企業必須嚴格遵循此規范進行疫苗生產，包括對實驗室、車間、原材料的嚴格把關。在這里，企業對規則的遵守程度就變得尤為重要，而藥品生產許可證正是對企業生產疫苗的肯定，因此將藥品生產許可證的持有作為本環節的風險之一。

(四)流通環節

有效性和安全性是衡量疫苗質量安全的兩大基礎。相關專家認為，效價指標不合格的疫苗雖然對人體無害，但是很有可能會影響免疫保護效果，而疫苗效價不合格可能是由于沒有確保冷鏈的完整或是儲存時間超過有效期。疫苗安全性是指在儲存運輸過程中，可能會由于交通事故或是裝卸操作不當而導致疫苗產生異常毒性。因此本文將冷鏈“斷鏈”、儲存超過有效期、出庫操作不規范、發生交通事故、驗收不規范，以及批簽發合格證書的持有作為流通環節的風險因素。

(五)上市環節

許多人認為疫苗到接種完成后就已經結束了，但卻不知道能唯一發現罕見的嚴重預防接種不良反應的途徑是疫苗上市后不良反應監測。我國上市后不良反應監測正處在起步階段，這一環節的基本概念、評價標準、技術操作，以及信息反饋的及時性影響著疫苗安全。除了不良反應監測產生風險，公眾疫苗安全意識、知識強弱也影響著疫苗安全。

三、BN理論

在現代智能技術中，貝葉斯網絡通過構建有向無環圖，以表達因素之間的因果關系，于是有學者將貝葉斯網絡應用于評估乳制品冷鏈運輸風險、建筑火災風險和飛行不安全風險等[16-18]。根據因素之間是否存在時間上的風險轉移關系，分為靜態貝葉斯網絡(BN)和動態貝葉斯網絡(Dynamic Bayesian Network, DBN)。由于難以準確獲得各個時刻的指標數據，因此本文選用BN來評估疫苗全產業鏈的風險。

BN是依據貝葉斯統計的思想，從歷史數據資料中分析出其中所蘊含規律信息的一種數學模型。BN依據總體信息、樣本信息和先驗信息來進行統計推斷，在這點上與傳統的經典統計學派有所不同。BN適用于對復雜網絡的風險評估，它能處理具有因果關系的復雜結構數據，在預測變量之間相互獨立，以及有限時間內概率不隨時間的變化而變化的假設條件下，將疫苗質量安全風險預測與識別體系用貝葉斯網絡表示為：B=(G,P)，其中G=(V,E)，表示有n個節點V={X1,X2,…,Xn}的有向無環圖，其中n表示疫苗全產業鏈質量安全風險因子所對應的節點數量，V表示風險因子(節點)的集合，E為風險因子之間的直接依賴關系。

對于?Xi，如果?φ(Xi)，使得給定的φ(Xi)，均有Xi與{X1,X2,…,Xi-1}條件獨立，且φ(Xi)最多包含k(k≤n)個變量，則有(1)：

P{Xi|X1,X2,…,Xi-1}=P[Xi|φ(Xi)]

(1)

這樣就不難得到聯合分布的分解式(2)：

(2)

當所有變量均取對立二分值時，按排列組合原理,(2)式右端所含的獨立參數最多為n2m個，這樣，相對原來聯合分布的2n-1個獨立參數而言，其BN所含參數更少，模型更簡潔。

四、案例分析

(一)數據來源及描述

本文在中國食品藥品檢定研究院等網站中收集2014—2018年國內一、二類疫苗每年批簽發量、銷售額，以及每年國內疫苗涉事案件等數據，并在python中調用pyecharts庫對這些指標進行描述性分析。

根據是否需要自費，疫苗可分為一類、二類疫苗。一類疫苗無需公民自費，它是由政府提供的，而二類疫苗是根據公民自身意愿需求，是自費接種的疫苗。其中,一類疫苗的生產流通由國家制訂計劃統一公開招標采購，通過省疾控中心的冷鏈運輸系統配送至全省各個接種單位，在各個環節中由政府層層把關；而二類疫苗的生產流通監管沒有一類疫苗的監管嚴格[19]。一般情況下，二類疫苗先從企業銷售到省疾控部門，再到市疾控部門、縣疾控部門，層層篩選，最后到達接種點。在新的《疫苗管理法》發布前，一些接種點為了避免層層銷售的加價情況，選擇跳過疾控部門直接從廠家或經銷商購買。

為了避免層層加價的情況而產生的多種流通方式，不法分子應運而生。因此二類疫苗的市場占比越大，其生產監管存在的風險也就越大。本文對一、二類疫苗每年的批簽發量和銷售額進行數據可視化，如圖2、圖3(圖中虛線表示序列的平均值)。

圖3 2014—2018年疫苗銷售額

由圖2、圖3可以得知，對于二類疫苗，2018年的批簽發量達到五年來的最低值，而銷售額卻達到了五年來的最高值。一類疫苗的批簽發量和銷售額則逐年降低。這說明二類疫苗在疫苗市場中所占的比重越來越大，質量安全風險也就隨之增大。

因此針對二類疫苗的全產業鏈進行質量安全風險評估，以找出風險監測重點。在OpenLaw網站收集2014—2018年的涉人用二類疫苗案件，總共有689件，案由描述見圖4。

圖4 2014—2018年涉人用二類疫苗案由圖

(二)構建貝葉斯網絡模型

基于表1確定BN網絡的輸入節點，其中，20個二級風險指標在貝葉斯網絡的最外層，分別作為A、B、C、D、E的父節點。節點X表示疫苗全產業鏈質量安全風險，這里的疫苗質量風險指代有效性、安全性受到影響。所有節點都對應兩個相互對應的隨機狀態Y和N：Y表示所描述的事件發生的概率，N表示未發生的概率。最后根據各節點間的關系，構建如圖5所示的BN網絡拓撲結構模型。

圖5 BN網絡模型

(三)模型學習結果

將689件案例信息手動轉化為對應的數據信息，并將這些數據輸入模型，利用GeNIe 2.0軟件進行貝葉斯網絡的學習，學習的對數似然值為-325.7263，即模型解釋度高，擬合較好，得到結果如圖6所示。由結果可見，疫苗生產環節風險(C)最高，其次是流通環節風險(D)和審批環節風險(B)。在生產環節中，生產的疫苗質量不達標(C2)的發生概率最高；在流通環節中，冷鏈“斷鏈”(D2)的發生概率最高；在審批環節中，審批人員的專業素養不高的發生概率最高。

圖6 貝葉斯網絡結構圖

(四)模型敏感性分析

將GeNIe2.0作為敏感度分析的主要工具，得到結果如圖7所示。圖中節點顏色越深，代表此節點的敏感程度越高，對疫苗質量安全風險的影響程度也就越大。由圖可知，以節點X為目標，發現各個環節的敏感程度都較高且相當。從二層結構上看，對于審批環節B而言，節點B1(無藥品GMP)的敏感程度遠高于其他節點。對于生產環節C而言，節點C3(生產設備故障)的敏感程度要高于其他節點。對流通環節D而言，節點D3(儲存超出有效期)和D5(交通事故)的敏感程度最高。

圖7 敏感度分析結果圖

(五)失效模式影響分析

失效模式影響分析(Failure Mode and Effects Analysis,FMEA)是較常用的質量風險管理工具。FMEA是根據風險因子發生概率(P)和發生后的影響程度(L)予以分級的，用數據公式表示為：R=P×L，然后根據R值，風險可以分為低風險(R≤4)、中等風險(R>4，R≤9)、高風險(R>9，R≤12)、極高風險(R>12)。為了進一步對指標進行分析，本文利用FMEA對各個風險因子進行分級，以明確監管重點。

根據BN模型結果，將風險因子發生概率分為5類：[0,1%]、(1%,2%]、(2%,3%]、(3%,4%]、4%以上，依次賦予評分1～5，代表發生可能性依次增大。依據敏感度值，將風險因子的影響程度分為5類：0以下、(0,5]、(5,10]、(10,15]、15以上，依次賦予評分1～5，表示發生影響程度依次增大。隨后計算各個風險因子的R值，進行FMEA分析：高風險的有審批模式不合理(B2)、審批人員的專業素養不高(B3)、生產設備故障(C3)、生產工藝不符合規范(C5)、無批簽發合格證(D1)、驗收不規范(D6)、上市后不良反應監測不足(E1)、公眾疫苗安全知識弱(E2)，其余都為中等風險。

五、研究結論

本文主要從疫苗的研發、審批、生產、流通、上市使用這五個環節出發，構建疫苗全產業鏈質量安全風險評估指標體系，隨后建立基于貝葉斯網絡的疫苗質量安全風險預警模型，找出疫苗質量安全風險監測的痛點，為相關部門提供決策參考。主要結論有以下三個方面：(1)在這五個環節中，風險最大的依次是生產、流通、審批，在各個環節節點的子節點中，發生概率最高的分別是生產的疫苗質量不達標、冷鏈“斷鏈”、審批人員專業素養不高。(2)進行敏感度分析發現，對于審批、生產、流通環節，敏感度最高的分別是無藥品GMP、生產設備故障、儲存超過有效期、交通事故，說明這些風險因素對于疫苗質量安全影響最大，一旦發生，極有可能造成不可挽回的損失。(3)通過FMEA分析，風險監測重點為審批模式是否合理、審批人員是否專業、生產工藝是否規范、生產設備是否及時維護、是否持有批簽發合格證、疫苗驗收是否規范、上市后不良反應的監測是否到位以及公眾對疫苗安全知識認識是否全面等。

通過以上研究，對政府及相關部門提出如下對策建議：(1)對不法疫苗商販建立嚴格的懲罰體系，對有損疫苗質量的行為做出嚴肅的處理。(2)生產企業要加強內部監管，普及法律知識，積極開展自查自糾活動。生產人員必須嚴格按照疫苗生產規程制造疫苗，以確保疫苗的質量。(3)對流通環節中的儲存和運輸環節進行嚴格監督，建立有效的電子監管和溫度控制措施，并加強對冷鏈設備的維護和人員的培養，保障疫苗上市前的最后一步。(4)向公眾普及疫苗安全知識等。