炙甘草湯對比抗心律失常藥物治療室性期前收縮的Meta分析

王安鑄，馬曉昌，郭麗君

室性期前收縮是指希氏束及其分支以下的心室異位興奮灶激動產生的提前沖動，在臨床心律失常病人中常見。流行病學顯示，在普通人群中，通過24 h或48 h動態心電圖(holter)室性期前收縮的檢出率為40%～75%[1]。誘發室性期前收縮的原因有很多，對于心臟結構或功能正常的病人而言，可能與精神緊張、焦慮、飲用咖啡有關；心肌梗死、心肌病等器質性心臟病，使用洋地黃、奎尼丁等藥物，電解質紊亂等也可誘發室性期前收縮。室性期前收縮的臨床表現輕重不一，輕者可能只表現為心悸、胸悶，重者可有頭暈黑朦。藥物干預室性期前收縮的療效有限，一項關于阿替洛爾對無結構性心臟病的室性心律失常的隨機安慰劑對照研究發現，阿替洛爾與安慰劑的作用相當[2]。應用鹽酸普羅帕酮(心律平)、美西律等抗心律失常藥物還應注意副作用[3]。中醫藥在治療室性期前收縮上具有較好的療效，可以減少室性期前收縮次數、減輕臨床癥狀[4]。期前收縮屬于中醫學“心悸”“怔忡”范疇，治療“脈結代，心動悸”的炙甘草湯是其中的代表方。本研究將對炙甘草湯治療室性期前收縮的療效進行系統評價，為炙甘草湯的臨床應用提供更高的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)，不限發表的時間、地區及是否應用盲法。

1.1.2 研究對象 符合室性期前收縮的診斷標準，即心電圖顯示室性期前收縮次數5次/min或24 h動態心電圖顯示30次/h或Lown分級[5]Ⅱ～ⅣA級，對于病人的年齡、性別、病程、基礎病沒有限制。

1.1.3 干預措施 對照組應用西醫抗心律失常藥物；試驗組應用炙甘草湯，可根據病人的情況進行適度的加減。治療療程、藥物劑量不限。

1.1.4 結局指標 主要指標為24 h動態心電圖室性期前收縮的頻數及療效。次要指標為臨床癥狀及中醫證候改善情況。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻；②病例報道、動物實驗研究等；③試驗組使用西醫抗心律失常藥物；④炙甘草湯加減較原方差別太大；⑤結局指標、干預措施不能提取；⑥未提及室性期前收縮的次數；⑦Lown分級在ⅣB級以上者及其他惡性心律失常；⑧嚴重原發疾病。

1.2 文獻檢索方法 計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、EMbase。手工檢索其他相關文獻。檢索時間為建庫至2019年2月1日。檢索詞包括：“室性期前收縮”“室性心律失常”“室性早搏”“心律失常”“炙甘草湯”“復脈湯”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Beats”“Premature Ventricular Beat”“Ventricular Beat，Premature”“Ventricular Beats，Premature”“Ventricular Premature Complex”“Premature Ventricular Contractions”“Premature Ventricular Contraction”“Ventricular Contraction，Premature”“Ventricular Contractions，Premature”“Ventricular Ectopic Beats”“Ectopic Beat，Ventricular”“Ectopic Beats， Ventricular”“Ventricular Ectopic Beat”“Extrasystole，Ventricular”“Ventricular Extrasystole”“Ventricular Extrasystoles”“Premature Ventricular Complex”“Ventricular Complex， Premature”“ZhiGancao decoction”“Fried Licorice Combination”“ZGC”“Zhigancao soup”。

1.3 文獻納入與數據提取 由2名評價者獨立進行文獻檢索，當存在爭議時，先協商討論，若爭議仍未解決，與第3位評價者共同解決。文獻的納入首先通過閱讀標題及摘要，排除不相關文獻，通過閱讀全文納入符合要求的文獻。數據提取采用自制的數據提取表，提取內容包括文獻的基本信息、納入病例的基本情況、干預措施、觀察結果、不良反應。

1.4 文獻質量評價 依據Cochrane系統評價手冊進行文獻偏倚風險評估。評估內容主要有：①隨機分配方法；②分配隱藏的實施；③盲法的實施；④結果數據的完整性；⑤選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均方差(MD)，計數資料采用相對危險度(OR)進行分析，均使用95%置信區間(95%CI)表示。研究結果間異質性采用Q值統計量檢驗及I2檢驗，若P<0.1，I2≥50%，認為異質性較大，采用隨機效應模型；若P>0.1，I2<50%，認為異質性可接受，采用固定效應模型。若異質性較明顯，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 經過篩選，最終納入8篇文獻[6-13]，共694例病人。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

(續表)

圖2 偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 24 h動態心電圖室性期前收縮次數 5項研究[7-9，11-12]報道了24 h動態心電圖室性期前收縮的次數，各研究結果間存在較大異質性(P<0.1，I2=85%)，采用隨機效應模型。與對照組相比，試驗組24 h動態心電圖室性期前收縮次數減少[MD=-361.51，95%CI(-505.50，-217.53)，P<0.000 01]。詳見圖3。對納入文獻進行異質性檢驗，發現刪除1項研究[8]后，各研究結果間異質性較前減小(P<0.1，I2=54%)，效應量沒有統計學意義上的變化，結果較穩定，Meta分析結果顯示，與對照組相比，試驗組24 h動態心電圖室性期前收縮次數減少[MD=-459.02，95%CI(-640.04，-278.00)，P<0.000 01]。詳見圖4。亞組分析發現，炙甘草湯加減與美西律[7，11]相比，24 h動態心電圖室性期前收縮次數減少[MD=-426.53，95%CI(-713.08，-139.98)，P=0.004]；炙甘草湯加減與心律平[8，12]相比，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見圖5。

圖3 室性期前收縮次數的Meta分析結果

圖4 刪除1項研究后室性期前收縮次數的Meta分析結果

圖5 室性期前收縮次數的亞組分析

2.3.2 室性期前收縮療效 5項研究[6，9，11-13]報道了室性期前收縮療效，各研究結果間存在較大異質性(P<0.1，I2=52%)，采用隨機效應模型。試驗組室性期前收縮療效優于對照組[OR=2.54，95%CI(1.27，5.08)，P=0.008]。詳見圖6。對納入文獻進行異質性檢驗，發現刪除1項研究[9]后，各研究結果間異質性較前減小(P>0.1，I2=0%)，合并效應量無統計學意義上的變化，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示：與對照組相比，試驗組室性期前收縮療效優于對照組[OR=1.85，95%CI(1.11，3.07)，P=0.02]。詳見圖7。

圖6 室性期前收縮療效的Meta分析結果

圖7 刪除1項研究后室性期前收縮療效的Meta分析結果

2.3.3 臨床療效 7項研究[7-13]報道了臨床療效，各研究結果間異質性較小(P>0.1，I2=0%)，采用固定效應模型。與對照組相比，試驗組臨床療效優于對照組[OR=3.37，95%CI(2.05，5.54)，P<0.000 01]。按照臨床用藥進行亞組分析發現，炙甘草湯加減與美西律[7，11]相比，臨床療效改善差異有統計學意義[OR=2.61，95%CI(1.20，5.70)，P=0.02]；與心律平[8，12-13]相比，臨床療效改善差異有統計學意義[OR=3.61，95%CI(1.51，8.60)，P=0.004]；與酒石酸美托洛爾[9]相比，臨床療效改善差異無統計學意義 [OR=10.36，95%CI(0.53，201.45)，P=0.12]；與莫雷西嗪[10]相比，臨床療效改善差異有統計學意義[OR=3.81，95%CI(1.33，10.94)，P=0.01]。詳見圖8。

圖8 臨床療效的Meta分析結果

2.3.4 發表偏倚 繪制室性期前收縮療效的漏斗圖，發現漏斗圖不對稱，可能與研究的異質性有關。詳見圖9。繪制臨床療效漏斗圖，發現漏斗圖無明顯的不對稱，說明可能不存在發表偏倚。詳見圖10。

圖9 室性期前收縮療效漏斗圖

圖10 臨床療效漏斗圖

3 討 論

室性期前收縮屬于中醫“心悸”“怔忡”的范疇，對于本病的病機，大部分醫家都認為以氣血陰陽的虧虛為本、痰濁瘀血為標，臨床上也以虛證多見[14-17]。炙甘草湯是治療心悸的名方，該方出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》：“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”，由炙甘草、生姜、桂枝、人參、生地黃、阿膠、麥門冬、麻仁、大棗組成。方中生地黃為君藥，發揮滋陰養血功效；炙甘草補氣養心，麥門冬滋陰養心，桂枝溫通心陽，共為臣藥，補益陰陽氣血；人參、大棗、生姜補益中焦，使氣血有化生之源；阿膠、麻仁滋陰養血潤燥。諸藥合用，氣血陰陽并補，調和陰陽，心悸定而脈律復。現代藥理研究發現，炙甘草對于烏頭堿、氯化鈣誘發的大鼠室性期前收縮有一定的療效[18]，其機制可能與抑制鈣離子通道[19]、鉀離子通道[20-21]有關。

本研究共納入8篇文獻，全部為中文文獻，共694例病人。結果提示中藥炙甘草湯加減與臨床常用抗心律失常藥物相比可以減少24 h室性期前收縮次數，改善臨床療效。亞組分析發現，炙甘草湯加減在減少24 h室性期前收縮次數方面優于美西律，與心律平相比差異無統計學意義；炙甘草湯加減在改善臨床療效方面優于美西律、心律平、莫雷西嗪。這一結果是否與異質性有關，具體機制如何，還需要進一步的探索。剔除24 h室性期前收縮次數、24 h動態心電圖室性期前收縮療效中的相關文獻后發現異質性明顯下降，且效應量前后變化差異無統計學意義，結果較穩定，異質性的產生可能與剔除的文獻有關。1項研究[6]報道了QTd、QTcd，其代表了12導聯心電圖上QT間期最大值與最小值的差，可以用于評估抗心律失常藥物的療效[22]，結果表明，炙甘草加減對QTd、QTcd有輕度的縮短作用(P>0.05)，提示服用炙甘草湯加減可能較安全。

本研究納入的文獻均為中文文獻，沒有采用盲法，對于隨機序列的產生也缺少具體的描述，且樣本量小，質量等級低。雖然治療所使用的基礎方為炙甘草湯，但由于存在加減，藥物的劑量不同，在評估過程中是否存在差異有待于進一步的探討。希望有更多大樣本、高質量的RCT進一步證實中藥在室性期前收縮治療方面的有效性，為臨床治療提供新思路。