芪參益氣滴丸對慢性肺源性心臟病病人和肽素及細胞因子的影響

王 博，王 偉，商 麗

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)主要是由肺部胸廓或肺動脈病變引起的肺動脈高壓以及右心室肥大，常伴右心衰竭。臨床治療難度較大，其致死率及致殘率均較高[1-2]。目前西醫治療方法雖較多，效果尚不理想。芪參益氣滴丸是氣虛血瘀的中藥制劑，相關研究顯示其有抗血小板聚集、增強心功能、抗炎及免疫調節、改善微循環等作用[3]。本研究旨在觀察芪參益氣滴丸對肺源性心臟病病人和肽素及免疫細胞因子水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年8月—2018年10月我院收治的慢性肺源性心臟病病人192例，其中男104例，女88例；年齡65～81(72.84±5.31)歲。納入標準：①符合中華醫學會修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[4]；②美國紐約心臟病協會心功能分級Ⅲ～Ⅳ級者。排除標準：冠心病、風濕性心臟病及其他心臟病；急性腦血管疾病、惡性腫瘤、嚴重感染及肝腎功能不全者。按照隨機數字表法分為治療組與對照組，每組96例。兩組年齡、性別、體重等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經我院醫學倫理委員會審核通過，所有病人或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組給予常規治療，如低流量氧療、原發病治療、強心、利尿等；治療組在常規治療基礎上加用芪參益氣滴丸(天士力制藥集團股份有限公司生產，國藥準字Z20030139，每袋0.5 g)，口服，每次0.5 g，每日3次，28 d為1個療程。

1.3 觀察指標 ①治療前后分別觀察兩組臨床效果，測定6 min步行距離(6-MWT)，彩色多普勒超聲測定左心室射血分數(LVEF)。②分別于治療前后取外周靜脈血3 mL，分離血清，采用 Cardiac Reader 自動檢測分析儀測定N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。采用酶聯免疫吸附法測定和肽素濃度，試劑購自美國Phoenix Pharmaceuticals公司。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)、白細胞介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒購自博海生物科技工程有限公司，嚴格按說明書操作，測得OD450值根據標準曲線換算為濃度，即每毫升血清中的含量。

1.4 療效判定 根據全國肺源性心臟病專業會議修訂的肺源性心臟病急性發作期綜合療效判定標準[5]，顯效：間斷咳嗽，痰為白色泡沫黏痰，易咯出，雙肺偶聞啰音，肺部炎癥大部分吸收，心肺功能改善達2級，生活自理；有效：陣咳，痰為黏膿痰，不易咯出，雙肺有散在啰音，肺部炎癥部分吸收，心肺功能改善達1級，神清，能在床上活動；無效：上述各項指標無改善或惡化。

2 結 果

2.1 兩組治療前后心功能比較 治療前兩組NT-proBNP、6-MWT、LVEF及和肽素比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組NT-proBNP、和肽素濃度均降低，6-MWT、LVEF均升高，且治療組較對照組改善更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心功能比較 (±s)

2.2 兩組IL-4、IL-6、IL-10含量比較 治療前兩組IL-4、IL-6、IL-10含量比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組IL-4、IL-6、IL-10含量降低，且治療組較對照組降低明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-4、IL-6、IL-10含量比較 (±s) 單位：ng/L

2.3 兩組治療前后IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較 治療前兩組IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后兩組IFN-γ、TNF-α、IL-12含量均升高，且治療組較對照組升高明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清IFN-γ、TNF-α、IL-12含量比較 (±s) 單位：ng/L

2.4 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關性 Pearson相關分析顯示：治療前慢性肺源性心臟病病人NT-proBNP與血清IFN-γ/IL-4比值呈負相關(r=-0.892，P=0.001)。即慢性肺源性心臟病病人心力衰竭越嚴重，NT-proBNP水平越高，二者比值越小。詳見圖1。

圖1 NT-proBNP與IFN-γ/IL-4比值的相關性

3 討 論

慢性肺源性心臟病多發生于中老年人，發病率較高。慢性肺源性心臟病的初始環節是慢性阻塞性肺部疾病病人炎癥細胞釋放多種炎性因子一起參與氣道壁、肺泡壁的結構破壞和重塑[6]。形成的機制涉及體液因素、組織因素、神經因素等多方面的相互作用。近年來，有關細胞因子和炎癥遞質在慢性肺源性心臟病急性發作中的作用逐漸引起了臨床重視[7]。

Th細胞分泌的炎性因子能極大地促進慢性肺源性心臟病病人氣道局部炎癥的發生發展，其水平變化可能是導致病人病情反復發作的重要原因[8]。Th1細胞以分泌 IL-12、 IFN-γ和 TNF-α為主，主要介導細胞免疫應答，在抗感染、排斥反應和自身免疫疾病的誘導過程中起重要作用，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-6 和 IL-10為主，主要介導體液免疫應答，輔助抗體產生，在變態反應中起主導作用。二者能互相調節、相互拮抗。維持著正常機體內Th1/Th2細胞因子的動態平衡。若二者失衡，將導致細胞因子網絡的紊亂，影響細胞免疫和體液免疫的功能，導致感染性疾病、變態反應性疾病、自身免疫性疾病[9-10]。本研究中芪參益氣滴丸可影響免疫細胞亞群的動態平衡，能明顯上調血清中IFN-γ、TNF-α、IL-12含量，下調IL-4、IL-6、IL-10含量。因此，對Th1/Th2細胞應答平衡具有一定的調節作用，能明顯增強細胞免疫應答，改善病人的免疫功能。

和肽素是由精氨酸加壓素前體分泌的糖肽。當機體處于感染、酸中毒、低氧血癥狀態時，和肽素被釋放入血[11]。最近研究發現，心力衰竭時，由于心室受損或心室機械牽張力增強，和肽素水平明顯增高，是心力衰竭最有價值的預后指標和死亡預測因素[12]。NT-proBNP是由心室心肌細胞分泌的內源性多肽類激素，主要反映心室壓力與容量負荷的變化，隨著心功能的下降，分泌量呈上升趨勢，是評價心力衰竭療效和預后的重要指標[13]。本研究結果表明，采用芪參益氣滴丸治療慢性肺源性心臟病病人，可明顯降低病人血漿NT-proBNP、和肽素水平，提高6-MWT、LVEF，明顯改善心功能，并且應用過程中未見任何毒副作用。

慢性肺源性心臟病歸屬于中醫學“胸痹”“心悸”“肺脹”等范疇，氣虛血瘀貫穿整個疾病過程。急性發作期以痰熱壅肺、氣滯血瘀、肺失宣降為主。辨證論治，急治其標，緩治其本。中醫治療多以益氣溫陽、通脈、活血化瘀為主[14]。芪參益氣滴丸為益氣活血的代表制劑，主要有黃芪、丹參、三七、降香為有效成分。其中黃芪扶正固本、補氣升陽、祛瘀不傷正，為君藥；丹參及三七活血祛瘀通絡，為臣藥；降香溫通行滯，為佐藥[15]。現代藥理研究表明，黃芪具有抗氧化、免疫調節的作用；丹參有抗炎、保護血管內皮功能[16]。芪參益氣滴丸通過提高細胞免疫功能，抑制變態反應，抗自由基，抗血小板聚集，改善血液流變學，降低血黏度，改善肺微循環等作用。

芪參益氣滴丸對慢性肺源性心臟病的治療途徑、作用靶點比較復雜，可能是通過多個層面影響免疫系統，從而發揮治療作用。病情緩解后，血清和肽素及細胞因子濃度顯著改善，表明治療是有效的。說明芪參益氣滴丸能改善慢性肺源性心臟病病人血清和肽素及細胞因子水平。