微循環障礙對急性冠脈綜合征病人行經皮冠狀動脈介入治療預后影響的Meta分析

郎 文，姜鈞文，季康壽，洪林巍，李晨晨

心血管疾病(CVD)已成為全世界人民最主要的死亡原因，約占全部死亡原因的30%[1]。在我國CVD的患病人數(約2.9億人)仍持續升高，其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)患病人數為1 100萬人[2]，急性冠脈綜合征(ACS)為其急性發病的類型，是導致CAD病人死亡的主要原因，其中急性心肌梗死的死亡率約占58.7%[3]。經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前應用最廣泛的再灌注治療方式，能有效降低ACS病人死亡率，改善病人的遠期預后。有研究發現，PCI后心肌梗死溶栓治療心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3級發生心血管事件的病人冠狀動脈血流儲備(CFR)存在明顯差異[4-5]。因此，對冠狀動脈微循環進行評估具有顯著的臨床意義。雖然Xiu等[6]就心肌灌注對已知或可疑CAD病人預后的影響進行Meta分析，并證明心肌灌注異常病人發生心血管事件的風險要明顯高于對照組。目前發表的關于微循環障礙對ACS行PCI病人遠期預后的研究，證明了微循環障礙病人的死亡率和不良事件發生率較高，但差異無統計學意義，并且缺乏相關的Meta分析研究。本研究就微循環障礙對ACS行PCI病人遠期預后的影響進行Meta分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究設計類型 前瞻性隊列研究。

1.2 研究對象類型 納入標準：①已確診的ACS并行PCI治療的病人，ACS診斷標準依據《第四版心肌梗死通用定義》[7]《2015歐洲心臟病學會(ESC)指南：非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[8]；②年齡≥18歲；③由經驗豐富的術者于PCI后利用心臟超聲造影對病人進行評價，并將病人分為微循環障礙組和正常對照組；④隨訪時間≥6個月。排除標準：①心源性休克或合并其他危及生命的非心臟疾病；②實施心臟超聲造影檢查存在技術困難者；③重復文獻；④會議摘要、個案報道、病例分析、信件、共識、回顧性研究；⑤非英文、中文文獻。

1.3 結局指標 結局指標為6個月或1年內病人死亡，或發生復合事件[非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常或心臟復律除顫器(ICD)植入、再灌注治療]。

1.4 檢索策略

1.4.1 數據庫 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library，檢索時間為建庫至2018年7月26日。同時對納入文獻及近年來相關綜述的參考文獻進行檢索。

1.4.2 檢索策略 ①coronary artery disease；②myocardial infarction；③acute coronary syndrome；④myocardial ischemia；⑤unstable angina；⑥contrast echocardiography；⑦cardiac ultrasound imaging；⑧cardiac acoustic contrast；⑨myocardial contrast agents；⑩left ventricular opacification；：①～⑤取并集；：⑥～⑩取并集；：與取交集。

1.5 質量評價 由兩位評價人員采用紐卡斯爾-渥太華量表(The Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對納入的研究單獨進行質量評價，如果結果出現分歧，由第3位評價人員協助解決。評價內容包括研究人群的選擇、可比性、結果評價。滿分為9顆星，若總分>6顆星則認為是高質量研究。

1.6 資料提取 由兩名評價者獨立提取資料并通過討論達成一致，若討論后仍存在分歧，由第3位研究者協助解決。提取以下資料：第一作者、發表年代、研究所在國家、年齡段、研究設計類型、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常或植入ICD例數、樣本量、隨訪時間、微循環障礙定義等。數據不全的部分通過郵件形式聯系作者，若不能獲取資料，則采用現有數據進行分析。

1.7 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3 軟件及Stata15.0軟件進行Meta分析。分類變量使用相對危險度(RR)來評價微循環障礙與死亡率以及復合事件之間的相關性。若RR<1表明結果偏向微循環障礙病人，即正常對照組的死亡率或復合事件發生率更高；反之亦然。Meta分析根據異質性大小選用固定效應模型或隨機效應模型。合并效應的計算優先選用固定效應模型法。但若存在較大異質性，采用以下方法探討異質性來源：亞組分析，剔除潛在偏倚的試驗結果行敏感性分析；若異質性仍存在，采用隨機效應模型。各研究間的異質性檢驗采用I2和χ2檢驗評估，P<0.10，I2>50%則異質性較大。采用Egger′s檢驗分析主要結局指標的發表偏倚情況，若P<0.05，或95%置信區間(CI)不包括0，則提示存在發表偏倚。發表偏倚的計算由Stata15.0軟件進行。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢文獻去重后共2 375篇文獻，通過檢索納入文獻及近年相關綜述的參考文獻補充5篇，通過閱讀題名及摘要除外2 349篇文獻，對剩余31篇文獻進行全文閱讀，最終納入5篇文獻[9-13]。文獻的具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況 研究共納入587例病人，納入病人年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、入院到再灌注的時間、隨訪時間等基本情況見表1。病人心臟超聲造影檢查的基本情況見表2。

表1 納入研究的基本信息

表2 病人心臟超聲造影檢查的基本情況

(續表)

2.3 Meta分析結果

2.3.1 微循環障礙對病人死亡率的影響 4項研究[10-13]報道了微循環障礙組及正常對照組病人6個月的死亡人數，4項研究之間未見明顯的異質性(χ2=1.34，P=0.72，I2=0%)，采用固定效應模型。3項研究[9，11-12]報道了病人1年的死亡人數，研究之間無明顯異質性(χ2=1.22，P=0.54，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，微循環障礙組病人6個月、1年的死亡率均高于正常對照組[OR=6.05，95%CI(1.40，26.05)，P=0.02；RR=7.63，95%CI(1.94，29.97)，P=0.004]。詳見圖2、圖3。

圖2 兩組6個月死亡率比較的森林圖

圖3 兩組1年內死亡率比較的森林圖

2.3.2 微循環障礙對病人復合事件發生率的影響 3項研究[9，12-13]報道了微循環障礙組與正常對照組6個月內復合事件的發生例數，無明顯異質性(χ2=1.49，P=0.47，I2=0%)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，微循環障礙組病人6個月內復合事件發生率高于正常對照組[RR=3.60，95%CI(2.12，6.12)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組6個月復合事件發生率比較的森林圖

2.3.3 研究的質量評價及發表偏倚 采用NOS量表對研究進行質量評價，其中1項研究[9]評分為6顆星，4項研究[10-13]評分為7顆星，為高質量研究。詳見表3。采用Egger′s法檢驗納入文獻的發表偏倚，P均>0.05，95%CI包括0。但由于納入文獻數量較少，Egger′s法對于發表偏倚的檢驗存在局限性。

表3 納入研究質量評價

3 討 論

本研究結果顯示，與正常對照組相比，存在微循環障礙的ACS行PCI病人6個月、1年的死亡率較高，6個月不良事件的發生率較高。因此，評估病人是否存在冠狀動脈微循環障礙對判斷病人的預后具有重要的價值。

冠狀動脈微循環是由前微動脈(直徑100～500 μm)、微動脈(直徑<100 μm)組成，約50%以上的冠狀動脈阻力由微動脈參與，微動脈的舒張與收縮受到心肌代謝產物控制，前微動脈的舒縮則受管腔內壓力變化的影響[14]。微動脈和前微動脈的收縮和舒張對心肌灌注進行調節，滿足生理或病理條件下心肌對能量的需求。有研究對非特異性胸痛非CAD病人進行研究，隨訪4年發現心肌灌注障礙是CAD死亡、ACS、再灌注治療的獨立預測因子[15]。另有研究發現，對已知或可疑CAD病人，心肌灌注障礙是病人遠期死亡率、非致死性心肌梗死的獨立預測因子，并且其預測價值要高于室壁運動障礙[16]。

雖然冠狀動脈造影是診斷CAD的金標準，但是當血管內殘余狹窄較小并且血管床壞死范圍<50%時，冠狀動脈出現反應性的充血，同時血管內造影劑充盈排空迅速，導致心臟超聲造影提示“無復流”時TIMI分級仍為3級[17]。由于肉眼無法識別直徑<100 μm的微動脈，心臟超聲造影在檢測微循環障礙時體現出了明顯優勢，并且大量研究表明，心臟超聲造影檢測冠狀動脈疾病的敏感性和特異性與放射性核素骨顯像(SPECT)相似，其敏感性和特異性分別為81%和83%[18]。此外，心臟超聲造影體現出較高的安全性，目前不良反應主要包括頭痛、惡心、皮膚潮紅、后背疼痛等，多不需要藥物干預，且極少出現造影劑過敏反應(發生率為1/10 000)[19]。有研究將心臟超聲造影用于評估終末期腎衰竭的病人心肌灌注情況，研究中心臟超聲造影并未導致不良事件的發生[20]。此外，心臟超聲造影的禁忌證較少，包括既往出現對造影劑、血液制品過敏的病人，重度肺動脈高壓，心臟右向左分流或雙向分流的病人[21]。但對于后兩者臨床上尚存在爭議。心臟超聲造影的不良反應較少，可于床旁完成操作，對于因轉運而出現風險的病人是良好選擇，而且超聲造影劑不會使腎功能不全病人的腎功能進一步惡化，對于腎功能不全合并可疑胸痛的病人有較高的應用價值。

本研究的局限性：首先，本研究僅納入5項研究，樣本量較小，由于納入文獻數量較少，采用Egger′s檢驗進行發表偏倚檢測，結果存在一定的局限性，不能除外研究具有發表偏倚的可能；其次，不同的研究對微循環障礙的定義存在差異，不同的定義可能會導致在進行分組時存在偏倚，有可能對結果造成影響。因此，統一心臟超聲造影對微循環障礙的評價方式及診斷標準有助于提高臨床研究的準確性；最后，各研究中病人進行超聲造影檢查時間不同，PCI后即刻行心臟超聲造影檢查的病人存在心肌缺血再灌注損傷的可能性大，有研究認為PCI后48 h是檢測心肌微血管完整性的最佳時機，可能與術后用藥使病理性充血、微血管收縮、栓塞等緩解有關[22]。但由于研究的樣本量較小，對于檢測微循環障礙的最佳時機仍需要更多研究支持。

綜上所述，微循環障礙對于判斷ACS病人PCI后的預后情況具有很高的價值，微循環障礙病人遠期死亡率和不良事件發生率要高于微循環正常的病人。因此，完善ACS行PCI后病人的心臟超聲造影檢查，并對存在微循環障礙的病人進行藥物干預，有助于改善病人遠期預后、降低病人死亡率。