β-腎上腺素能受體激酶-1與心力衰竭病人軀體癥狀的關(guān)系研究

劉 凱，陳 英

成年心力衰竭(HF)病人會出現(xiàn)各種軀體癥狀，如呼吸困難和乏力，這些癥狀會影響生活質(zhì)量并可能誘發(fā)住院治療[1]。心臟功能的生物標(biāo)志物對心力衰竭癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚，病人的癥狀特點與血流動力學(xué)表現(xiàn)之間也不匹配。與病理生理機(jī)制相關(guān)的新標(biāo)記物，如交感神經(jīng)過度激活，可能有助于了解心力衰竭軀體癥狀的起源和進(jìn)展[2]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性過度激活是心力衰竭的一個普遍現(xiàn)象[3]。更具體地說，β-腎上腺素能受體是控制心力衰竭病人心臟功能和神經(jīng)激素激活的重要因素[4]。β-腎上腺素能受體功能受多種因素影響，其中一種是β-腎上腺素能受體激酶-1(β-ARK1)[5]。在兒茶酚胺的慢性刺激下，β-ARK1脫敏并導(dǎo)致β-腎上腺素能受體的內(nèi)化[6]。β-腎上腺素能受體信號降低了能量消耗，也限制了心輸出量的能力[7]。在心力衰竭病人中，β-ARK1在心肌細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中升高，在血漿中可檢測到[8]。因此，本研究旨在量化心力衰竭病人血漿β-ARK1與軀體癥狀的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入組2017年6月—2018年6月在海南省人民醫(yī)院門診或住院確診的心力衰竭病人94例，包括社區(qū)居住的心力衰竭病人(56例)和等待放置左心室輔助裝置的晚期心力衰竭病人(38例)。社區(qū)居住隊列需要有當(dāng)前或過去的心力衰竭癥狀[即紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能Ⅰ～Ⅳ級]，而晚期心力衰竭隊列已經(jīng)具備有左心室輔助裝置植入的適應(yīng)證。排除：認(rèn)知障礙、既往曾行心臟移植或機(jī)械循環(huán)支持、伴隨其他臟器終末期疾病、嚴(yán)重的精神疾病或無法完成研究要求的病人。本研究經(jīng)我院批準(zhǔn)，并獲得了所有參與者的書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 社會人口統(tǒng)計學(xué)和臨床數(shù)據(jù) 自制社會人口調(diào)查問卷獲得年齡、性別、婚姻狀況、種族和教育方面的資料。由一名心血管副主任醫(yī)師評估心功能狀態(tài)。通過對電子病歷的深入審查收集有關(guān)心力衰竭的病史、病因和治療等數(shù)據(jù)。西雅圖心力衰竭模型(SHFM)評分是根據(jù)Levy[9]及其同事開發(fā)的模型并使用在線計算器計算得出(https://depts.washington.edu/shfm)。在該模型中，人口統(tǒng)計學(xué)和客觀臨床變量以及心力衰竭治療乘以各自的斜率系數(shù)，得出一個單一的綜合風(fēng)險預(yù)測評分，評分越高，預(yù)后越差。同時收集右心導(dǎo)管檢測的臨床特征，包括超聲心動圖評估的左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張內(nèi)徑、肺毛細(xì)血管楔壓、右房壓和心臟指數(shù)(用Fick方程計算)。使用查爾森共病指數(shù)評估合并疾病情況。

1.2.2 β-ARK1的檢測 從所有參與者中采集全血，在5 ℃下以2 800 r/min的速度離心10 min，分離血漿，并在-80 ℃下儲存，進(jìn)行批量檢測。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)根據(jù)制造商(Cusabio，College Park，MD)的說明，基于定量夾心免疫分析技術(shù)對血漿β-ARK1進(jìn)行定量。樣品一式兩份，計算平均值。平行進(jìn)行具有已知β-ARK1濃度(18～600 pg/mL)的標(biāo)準(zhǔn)曲線，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別為3.7%和1.9%。

1.2.3 軀體癥狀的評估 用18項心力衰竭軀體癥狀感知量表(HFSPS)評估軀體癥狀。HFSPS能夠評估心力衰竭中的非特異性癥狀(例如疲勞)和急性癥狀(例如呼吸困難)的嚴(yán)重程度。HFSPS評分范圍為0～90分(分?jǐn)?shù)越高，軀體癥狀越差)。已經(jīng)確定了HFSPS的有效性，樣本中HFSPS的可靠性(Cronbach′s α)為0.91。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用發(fā)生率、中心趨勢和離散度描述樣本。對血漿β-ARK1的原始值進(jìn)行自然對數(shù)轉(zhuǎn)換，以達(dá)到正態(tài)分布。采用廣義線性模型量化β-ARK1與HFSPS評分之間的關(guān)系。采用逆向選擇(P<0.20保留)的逐步建模來檢驗血漿β-ARK1對軀體癥狀的影響，同時控制軀體癥狀的其他重要預(yù)測因子，目的是確定一個不飽和非顯著因素的簡約多變量模型。根據(jù)前期研究，在逐步模型(除血漿β-ARK1外)中添加了15個變量，包括年齡、性別、缺血性與非缺血性病因、SHFM評分、查爾森共病指數(shù)、心房顫動、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)治療、右心房壓、心臟指數(shù)、左心室內(nèi)舒張末期直徑、血尿素氮(BUN)與肌酐比值。在最終模型中控制β受體阻滯劑的使用。除了SHFM評分(作為預(yù)后較差的綜合指標(biāo))預(yù)測軀體癥狀外，還使用適度分析來量化血漿β-ARK1和SHFM評分在HFSPS評分中的相互作用。使用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象臨床資料 入選病人年齡為(53.8±12.9)歲，男性占74.5%，心功能主要為NYHA Ⅲ級或Ⅳ級，病因主要是非缺血性。確診為心力衰竭的平均時間約為6年。受試者的充盈壓力高，射血分?jǐn)?shù)低，大多數(shù)接受循證治療。詳見表1。

表1 研究對象的臨床資料

2.2 β-ARK1及臨床特征對心力衰竭軀體癥狀的影響 除了保留在最終模型中的其他臨床特征外，β-ARK1與HFSPS評分獨(dú)立且顯著相關(guān)(β=0.23±0.19，P=0.024)，詳見表2。用β-ARK1的對數(shù)變換值代替顯示出類似的顯著結(jié)果。在適度分析中，血漿β-ARK1(β=1.39±0.28，P<0.001)和SHFM評分(β=11.87±1.72，P<0.001)與HFSPS評分獨(dú)立相關(guān)。血漿β-ARK1和SHFM評分在預(yù)測HFSPS評分方面也存在顯著的相互作用效應(yīng)[圖1相互作用效應(yīng)：β=-0.39±0.08，P<0.001；模型：F(5，86)=52.17，P<0.001]，表明血漿β-ARK1和SHFM評分的組合在解釋HFSPS評分的梯度方面更好。與SHFM評分范圍相比，HFSPS評分范圍更接近血漿β-ARK1水平的范圍。例如，軀體癥狀最嚴(yán)重的病人血漿β-ARK1水平較高，但SHFM評分不高。報告的結(jié)果是使用向后選擇逐步建模保留的因素，包括年齡、性別、缺血性與非缺血性病因、查爾森共病指數(shù)、心房顫動、ACEI或ARB治療、SHFM評分、右房壓、心臟指數(shù)、左心室舒張末期直徑、BUN與肌酐比值以及血漿β-ARK1。

表2 β-ARK1及臨床特征對心力衰竭軀體癥狀的影響

圖1 血漿β-ARK1與SHFM評分之間相互作用等值線圖表

3 討 論

隨著對β-ARK1在心力衰竭進(jìn)展中作用的理解[10]以及作為心力衰竭的潛在治療靶點[11]，本研究探討了血漿β-ARK1作為慢性交感神經(jīng)過度活化的標(biāo)志物與心力衰竭病人軀體癥狀之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)：①在校準(zhǔn)其他臨床特征后，升高的血漿β-ARK1與較差的軀體癥狀顯著相關(guān)；②與SHFM評分相比，血漿β-ARK1評分在區(qū)分心力衰竭的軀體癥狀方面提供了更多的信息。

本研究通過血漿β-ARK1檢測，解釋了心力衰竭病人中軀體癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)。在植入心室輔助裝置和心臟移植術(shù)后的病人中，檢測到血漿β-ARK1濃度降低[12]，這表明β-ARK1的減少會伴隨癥狀的改善[13]。由于交感神經(jīng)長期過度活躍是心力衰竭的病理生理基礎(chǔ)[14]，因此，交感神經(jīng)活動的減少可能會引起心力衰竭的軀體癥狀減輕；然而，這個觀點需要更多的縱向設(shè)計和多標(biāo)記方法的研究來證實。

血漿β-ARK1和SHFM評分的交互作用表明，血漿β-ARK1和一個常見的預(yù)后模型結(jié)合比單獨(dú)使用兩者均能體現(xiàn)更多關(guān)于心力衰竭的軀體癥狀。事實上，血漿β-ARK1的梯度更接近于物理癥狀梯度，而不是SHFM評分范圍，SHFM評分是基于臨床和治療參數(shù)預(yù)后較差的綜合指標(biāo)。表明要了解心力衰竭的軀體癥狀，必須超越預(yù)測模型中包含的當(dāng)前臨床參數(shù)列表，并考慮替代標(biāo)志物。

交感神經(jīng)過度激活是導(dǎo)致心力衰竭軀體癥狀的一種病理生理機(jī)制。考慮到客觀測量的指標(biāo)(如血流動力學(xué))與病人癥狀之間幾乎沒有相關(guān)性，但這是確定心力衰竭軀體癥狀生物學(xué)基礎(chǔ)的重要一步。這些發(fā)現(xiàn)再加上心力衰竭癥狀生物學(xué)的其他進(jìn)展，可以為臨床治療及預(yù)后判斷提供信息，尤其是在引出有關(guān)癥狀負(fù)擔(dān)的信息時。此外，這些結(jié)果還可以通過減少交感神經(jīng)超速的干預(yù)措施，包括藥物干預(yù)[15]、運(yùn)動干預(yù)[16]和自我保健干預(yù)[17]，為減輕癥狀負(fù)擔(dān)提供一個可補(bǔ)救的目標(biāo)。

本研究也有一定局限性，樣本量相對較小且病人年齡較輕，心力衰竭病因大多數(shù)為非缺血性，伴有中度到晚期心力衰竭，這可能會限制研究結(jié)果的可推廣性。此外，由于這是一個橫斷面分析，無法得出心力衰竭病人中關(guān)于血漿β-ARK1與軀體癥狀的關(guān)系的時間結(jié)論。最后，雖然本研究分析了包括穩(wěn)定和晚期心力衰竭病人，但可能沒有捕獲心力衰竭的全部癥狀表現(xiàn)。

綜上所述，作為慢性交感神經(jīng)過度激活的標(biāo)志物，較高的血漿β-ARK1與心力衰竭更嚴(yán)重的軀體癥狀相關(guān)。考慮到心力衰竭的復(fù)雜癥狀表現(xiàn)，有必要了解心力衰竭癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)。本研究已經(jīng)提供了β-ARK1在解釋心力衰竭物理癥狀的生物學(xué)基礎(chǔ)作用中的初步證據(jù)，但需要更多的研究來充分理解這種關(guān)系。