不同NSAIDs聯合PICA在婦科腹腔鏡手術患者術后鎮痛中的作用及其對血清相關指標的影響

黎仕煥 李繁 黃奕第 徐志新

中圖分類號 R713;R971+.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）14-1745-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.15

摘 要 目的：探討帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康聯合自控靜脈鎮痛（PICA）在婦科腹腔鏡手術患者術后鎮痛中的作用及其對血清相關指標的影響。方法：選取2017年3月-2019年3月在海南醫學院第二附屬醫院接受婦科腹腔鏡手術的患者280例，根據隨機數字表法分為對照組（C組）、帕瑞昔布鈉組（P組）、氟比洛芬酯組（F組）和氯諾昔康組（L組），每組70例。4組患者均于術畢前30 min分別靜脈注射氯化鈉注射液5 mL、注射用帕瑞昔布鈉40 mg、氟比洛芬酯注射液50 mg、注射用氯諾昔康8 mg（效果欠佳時加用8 mg），手術結束后給予枸椽酸舒芬太尼注射液和地佐辛注射液PICA鎮痛。采用數字評分法（NRS）評估4組患者術后6、12、24、48 h的疼痛、惡心情況;采用化學發光法和酶聯免疫吸附法分別檢測4組患者術前及術后6、12、24、48 h時的血清C反應蛋白（CRP）以及白細胞介素6（IL-6）、心肌細胞P物質（SP）、前列腺素E2（PGE2）水平;記錄4組患者術后24 h內鎮痛泵按壓次數及鎮痛藥物用量;記錄患者術后48 h內的腹脹、嘔吐、眩暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留等不良反應（ADR）的發生情況。結果：在上述各檢測時間點，P、F、L組患者的NRS評分均顯著低于C組;且術后48 h時，L組患者的疼痛NRS評分顯著低于P組與F組（P<0.05）。術前，4組患者的CRP、IL-6、SP、PGE2水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），術后各時間點的P、F、L組患者的CRP、IL-6、SP、PGE2水平均顯著低于C組;F組患者術后48 h的血清SP水平及術后12、24、48 h的血清PGE2水平，L組患者術后48 h的血清IL-6水平，術后24、48 h的血清SP水平以及術后12、24、48 h的血清PGE2水平均顯著低于P組;L組患者術后48 h的血清SP水平以及術后12 、24、 48 h的血清PGE2水平均顯著低于F組（P<0.05）。4組患者間腹脹、嘔吐的發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康聯合PICA均能夠有效緩解婦科腹腔鏡手術患者術后疼痛，降低其血清相關指標水平，且氯諾昔康的作用可能更優。

關鍵詞 腹腔鏡;婦科;自控靜脈鎮痛;非甾體抗炎藥;帕瑞昔布鈉;氟比洛芬酯;氯諾昔康;術后鎮痛

Effects of Different NSAIDs Combined with PICA on Postoperative Analgesia in Patients Undergoing Gynecological Laparoscopic Surgery and Its Effect on Serum Related Factors

LI Shihuan1，LI Fan1，HUANG Yidi2，XU Zhixin1（1. Dept. of Anesthesiology， the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Haikou 571100， China; 2. Anatomy Teaching and Research Section， the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University， Haikou 570102， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the effects of parecoxib sodium， flurbiprofen axetil and lornoxicam combined with patient controlled intravenous analgesia （PICA） on postoperative analgesia in patients undergoing gynecological laparoscopic surgery and its effect on serum related factors. METHODS： A total of 280 patients who underwent gynecologic laparoscopic surgery in the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University from Mar. 2017 to Mar. 2019 were randomly divided into control group （group C）， parecoxib sodium group （group P）， and flurbiprofen axetil group （group F） and lornoxicam group （group L） acording to random number table， with 70 patients in each group. Four groups of patients received Sodium chloride injection 5 mL， Parecoxib sodium for injection 40 mg， Flurbiprofen axetil injection 50 mg and Lornoxicam for injection 8 mg（added 8 mg when the effect was not good） intravenously at 30 min before the end of surgery. At the end of surgery， they were given PICA of Sufentanil citrate injection and Dizosin injection for analgesia. The situation of pain and nausea symptom were evaluated at 6， 12， 24 and 48 h after surgery by using numerical rating scale （NRS）. The levels of serum CRP， IL-6， SP and PGE2 were detected by chemiluminescence method and ELISA. The times of pressing PICA pump and the dosage of analgesic were recorded in 4 groups within 24 h after surgery. The ADRs of patients within 48 h after surgery were recorded， such as bloating， dizziness， itchy skin， respiratory depression and urinary retention. RESULTS： At different time points， the NRS scores of pain of group P， F and L were significantly lower than those of group C; and 48 h after surgery， NRS score of pain of group L was significantly lower than those of group P and F （P<0.05）. There was no statistical significance in the level of CRP，IL-6，SP and PGE2 of 4 groups before surger （P>0.05）. The CRP， IL-6， SP and PGE2 levels at each time point after surgery of group P， F and L were significantly lower than those of group C; compared with group P， serum level of SP at 48 h after surgery as well as serum levels of PGE2 at? 12， 24 and 48 h after surgery were significantly decreased in group F， and serum level of IL-6 at 48 h after surgery， serum levels of SP at 24 and 48 h after surgery， serum levels of PGE2 at 12， 24， 48 h after surgery were decreased significantly in group L; compared with group F， serum level of SP at 48 h after surgery as well as serum levels of PGE2 at 12， 24， 48 h after surgery were all decreased significantly in group L （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of anausea and vomiting among 4 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Parecoxib sodium， flurbiprofen axetil and lornoxicam combined with PICA can effectively relieve the pain of patients after gynecological laparoscopic surgery and reduce the levels of serum related factor， and lornoxicam has the most obvious effect.

KEYWORDS? ?Laparoscopic; Gynecology; Patient controlled intravenous analgesia; Non-steroidal anti-inflammatory drugs; Parecoxib sodium; Flurbiprofen axetil; Lornoxicam; Postoperative analgesis

腹腔鏡手術具有創傷小、出血少、恢復快等優點，在婦科手術中的應用越來越廣泛[1]。與傳統手術方式相比，婦科腹腔鏡手術具有一定優勢，但術后仍然會有一定程度的疼痛。疼痛是患者術后發生相關并發癥的高危因素之一，因此有必要在術后給予一定的鎮痛藥物，減輕患者疼痛，促進其預后。舒芬太尼與地佐辛是目前臨床常用的鎮痛藥物，臨床常通過自控鎮痛（PICA）泵給藥[2-3]。單用1種鎮痛藥物往往難以達到滿意的鎮痛效果，且高劑量鎮痛容易導致藥物不良反應（ADR）的發生[4-5]，因此臨床往往聯合使用多種鎮痛藥物以減少單藥的最大劑量，降低ADR的發生率。非甾體抗炎藥（NSAIDs）可通過抑制環氧合酶（COX）的活性、減少前列腺素（PG）的合成而發揮抗炎、解熱、鎮痛作用，現已成為臨床術后鎮痛聯合給藥的重要藥物之一[6]。臨床上最常使用的NSAIDs包括帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康等，其中氟比洛芬酯為非選擇性COX抑制劑，而氯諾昔康和帕瑞昔布鈉為選擇性COX-2抑制劑[7-8]。為比較帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康分別聯合舒芬太尼與地佐辛PICA用于婦科腹腔鏡手術患者術后的鎮痛效果及其對血清炎癥因子和疼痛因子、PICA藥物用量的影響，筆者選擇了2017年3月-2019年3月在海南醫學院第二附屬醫院行婦科腹腔鏡手術的患者進行了本研究。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡18～55歲;（2）擬行婦科腹腔鏡手術;（3）凝血功能正常;（4）愿意配合本研究。

排除標準：（1）對本研究藥物過敏者;（2）合并心、肝、腦、腎等嚴重系統疾病者;（3）精神異常者;（4）有長期飲酒及藥物成癮史者;（5）妊娠期、哺乳期婦女等。

1.2 研究對象

選取2017年3月-2019年3月在海南醫學院第二附屬醫院擇期行婦科腹腔鏡手術的患者280例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（C組）、帕瑞昔布鈉組（P組）、氟比洛芬酯組（F組）和氯諾昔康組（L組），每組70例。4組患者的年齡、體質量、手術類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，詳見表1。本研究經海南醫學院第二附屬醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者均知情同意并簽署了知情同意書。

1.3 麻醉與鎮痛方法

4組患者術前均禁食12 h、禁飲4 h。術前鎮靜：麻醉前30 min肌內注射苯巴比妥鈉注射液（重慶藥友制藥有限責任公司，批準文號：國藥準字H50021536，規格：1 mL ∶ 0.1 g）0.1 g+氫溴酸東莨菪堿注射液（江蘇朗歐藥業有限公司，批準文號：國藥準字H32022136，規格：1 mL ∶ 0.3 mg）0.3 mg。麻醉誘導：靜脈注射枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規格：按C22H30N2O2S計5 mL ∶ 250 μg）0.5 μg/kg+丙泊酚乳狀注射液（廣東嘉博制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20133360，規格：50 mL ∶ 500 mg）1.5 mg/kg+注射用苯磺酸阿曲庫銨（上海恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20061298，規格：25 mg）0.2 mg/kg。超聲引導下行腹橫肌平面（TAP）阻滯：超聲掃描確定腹內斜肌、腹橫肌后，待穿刺針頭到達肌間筋膜，回抽無血無氣后注入2.5 g/L注射用鹽酸羅哌卡因[成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052666，規格：75 mg（以鹽酸羅哌卡因計）]4 mL。麻醉維持：持續靜脈泵入丙泊酚乳狀注射液4～6 mg /（kg·h）+注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：按C20H28N2O5計1 mg）0.05～0.10μg /（kg·min），并吸入1%吸入用七氟烷（上海恒瑞醫藥有限公司，批準文號：國藥準字H20070172，規格：120 mL），間斷式靜脈注射注射用苯磺酸順阿曲庫銨0.1 mg/kg維持肌松，維持腦電雙頻指數40～60。術中監測呼吸末期腦電雙頻譜指數，每小時進行1次動脈血氣分析，維持吸氧濃度為100%、潮氣量維持6～8 mL/kg、呼吸頻率14～18次/min、二氧化碳分壓35～45 mmHg（1 mmHg=0.332 kPa）。術畢前30 min 停用七氟烷，術畢前5 min停用丙泊酚和瑞芬太尼。術畢前30 min，P、F、L、C組患者分別靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg（比利時Pfizer Europe MA EEIG公司，注冊證號：H20171210，規格：40 mg）、緩慢靜脈注射（1 min以上）氟比洛芬酯注射液（北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041508，規格：5 mL ∶ 50 mg）50 mg、靜脈注射（15 s以上）注射用氯諾昔康（奧地利Takeda Austria GmbH公司，注冊證號：H20150236，規格：8 mg/瓶（每瓶實裝8.6 mg）]8 mg（效果欠佳時加用8 mg）、靜脈注射氯化鈉注射液（山東城高藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20103457，規格：50 mL ∶ 0.45 g）5 mL。術畢拔管5 min后，4組患者均使用機械式PICA泵24 h[含舒芬太尼2.0 μg/kg和地佐辛注射液（揚子江藥業集團有限公司，批準文號：H20080329，規格1 mL ∶ 5 mg）0.3 mg/kg加氯化鈉注射液稀釋至100 mL]，維持劑量設定為2.0 mL/h，單次自控劑量為0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.4 觀察指標

1.4.1 術后疼痛、惡心 采用數字評分法（NRS）評估患者麻醉清醒后和/或術后6、 12、 24、48 h的疼痛、惡心情況。疼痛NRS評分標準：0分為無疼痛，1～3分為輕度疼痛（不影響睡眠），4～6分為中度疼痛，7～9分為重度疼痛（無法入睡或睡眠中疼醒），10分為劇烈疼痛[9]。惡心NRS評分標準：0分為無惡心，1～3分為輕度惡心，4～6分為中度惡心，7～10分為重度惡心[10]。

1.4.2 炎癥因子及疼痛指標 4組患者均于術前及術后12、24、48 h時采集肘靜脈血，采用化學發光法以Immulite 2000全自動化學發光免疫分析儀（西門子醫療系統有限公司）檢測血清C 反應蛋白（CRP）水平，采用酶聯免疫吸附法以Multiskan Mk3型酶標儀（上海賽默飛世爾儀器有限公司）測定3種血清疼痛因子[白細胞介素6（IL-6）、心肌細胞 P物質（SP）以及前列腺素E2（PGE2）]水平。試劑盒均購自武漢明德生物科技有限公司，各項檢測均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3 PICA用藥情況 記錄4組患者術后24 h內PICA泵按壓次數，并計算舒芬太尼和他佐辛用量。

1.4.4 術后ADR 記錄患者術后48 h內的腹脹、眩暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留、異常出血等ADR發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數或率表示，采用χ 2檢驗;計量資料均符合正態分布且方差齊，以x±s表示，組間不同時間點比較采用重復測量方差分析，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用成組t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后疼痛NRS評分比較

術后6、12、24、48 h時，P、F、L組患者的NRS評分均顯著低于C組（P<0.05），且術后48 h時，L組患者的NRS評分顯著低于P組與F組（P<0.05）;而麻醉清醒后4組上述評分以及其余組上述評分組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.2 術后惡心NRS評分比較

4組患者麻醉清醒后均無惡心癥狀，術后6、12、24、48 h時惡心NRS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 4組患者手術前后血清CRP水平比較

術前，4組患者血清CRP水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。術后12、24、48 h時，4組患者的CRP水平均顯著高于術前，而P、F、L組患者血清CRP水平均顯著低于同期C組，差異均有統計學意義（P<0.05），但P、F、L組間比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表4。

2.4 4組患者手術前后血清疼痛因子水平比較

術前，4組患者血清IL-6、SP、PEG2水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后12 、24、 48 h時，4組患者血清IL-6、SP、PGE2水平均顯著高于術前，而P、F、L組患者血清IL-6、SP、PGE2水平均顯著低于同期C組（P<0.05）。與P組比較，F組患者術后48 h的血清SP水平以及術后12、24、48 h的血清PGE2水平，L組患者術后48 h的血清IL-6水平，術后24、48 h的血清SP水平以及術后12、24、48 h的血清PGE2水平均顯著降低（P<0.05）。與F組比較，L組患者術后48 h的血清SP水平以及術后12 、24、 48 h的血清PGE2水平均顯著降低（P<0.05），詳見表5。

2.5 4組患者術后24 h PICA藥物用量比較

術后24 h，P、F、L組患者的鎮痛泵按壓次數、舒芬太尼及地佐辛用量均顯著少/低于C組（P<0.05），且L組患者顯著少/低于P、F組（P<0.05），而P組與F組組間比較差異無統計學意義（P>0.05），詳見表6。

2.6 4組患者術后48 h的ADR比較

術后48 h，C、P、F、L組分別出現4、6、3、5例腹脹患者，13、11、15、13例嘔吐患者，ADR發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。所有患者均未出現眩暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留、異常出血等ADR。

3 討論

NSAIDs通過抑制COX減少花生四烯酸轉化為PG和血栓素，從而發揮鎮痛和抗炎作用。目前，已有3種COX亞型被發現，即COX-1、COX-2、COX-3。其中，COX-1在組織中分布廣泛，對細胞、組織和器官生理功能穩定具有重要作用;COX-2主要參與炎癥反應[6]。臨床常用NSAIDs中，一部分為非特異性的COX抑制劑，例如氟比洛芬酯，對COX-1 和 COX-2均有抑制作用;一部分為特異性的COX-2抑制劑，如帕瑞昔布鈉、氯諾昔康等[11-12]。目前，NSAIDs已成為臨床術后鎮痛藥物的一個重要選擇[13]。由于不同NSAIDs與PICA聯合用藥進行術后鎮痛的效果和安全性尚缺乏充分的臨床數據支持，為更好地為臨床用藥選擇提供依據，故本研究比較了帕瑞昔布鈉、氯諾昔康和氟比洛芬酯分別聯合舒芬太尼和地佐辛PICA進行術后鎮痛的效果。

舒芬太尼和地佐辛為阿片類鎮痛藥，通過完全或部分激動阿片 μ 受體發揮鎮痛作用，具有強效的鎮痛效果，但是其惡心、呼吸抑制等ADR的發生率較高[2-3]。NSAIDs則通過抑制 COX發揮鎮痛作用，與阿片類鎮痛藥具有完全不同的鎮痛作用機制[14]。本研究通過比較各組鎮痛效果發現，術畢前30 min分別行帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康聯合術后舒芬太尼和地佐辛PICA鎮痛者的疼痛NRS評分均顯著低于術后單純使用舒芬太尼和地佐辛PICA鎮痛者，表明手術結束前30 min 給予NSAIDs增強了舒芬太尼和地佐辛PICA的術后鎮痛效果，且氯諾昔康組患者術后48 h的疼痛NRS評分顯著低于帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯組。閆光明等[15]曾研究了帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯分別聯合氫嗎啡酮PICA對胸腔鏡手術患者術后鎮痛的有效性和安全性，發現手術結束前 30 min 使用帕瑞昔布鈉或氟比洛芬酯均可增強氫嗎啡酮的術后鎮痛效果，與本研究結果基本一致。本研究還比較了術后鎮痛泵按壓次數和PICA鎮痛藥物用量。結果，術畢前30 min分別靜脈注射帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康均能顯著減少鎮痛泵按壓次數及舒芬太尼、地佐辛的用量，且氯諾昔康組患者的PICA藥物用量顯著少于帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯組，表明3種藥物均可在保證鎮痛效果的同時減少阿片類鎮痛藥物用量，從而預防可能產生的阿片類藥物相關ADR，且氯諾昔康的這種作用可能更優。

研究表明，手術后由于創傷刺激引起的炎癥反應通常會持續數天，而過度的炎癥反應不利于患者術后恢復[16]。CRP是一種急性時相反應蛋白，當機體在受到創傷、感染等情況下，血清CRP水平升高，其水平越高表明創傷刺激越嚴重，因此通常對患者CRP水平進行監測，以及時評估其組織損傷情況[17]。本研究結果發現，4組患者術后CRP水平均顯著升高，但在手術結束前分別靜脈注射帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康均能顯著降低患者術后CRP水平，且3種藥物對CRP水平的影響組間比較差異無統計學意義?？梢?，手術結束前30 min給予NSAIDs能夠有效降低患者術后炎癥反應。孫搏等[18]研究了帕瑞昔布鈉和塞來昔布用于骨科手術超前鎮痛的效果，結果發現其能有效緩解手術切口疼痛、減輕炎癥反應，與本研究結果相近。

手術創傷會導致機體發生一系列的應激反應，除炎癥反應外，疼痛也會引起一系列血清學指標的改變，其中IL-6、SP和PGE2是與機體疼痛密切相關的3種血清學因子[19-20]。有研究發現，當機體出現疼痛時，血清IL-6、SP、PGE2水平均會出現異常升高;且疼痛越嚴重，上述3種指標的水平越高，成顯著正相關[21]。因此，監測3種血清學指標可客觀地反映患者的疼痛情況。本研究結果表明，手術后患者血清IL-6、SP、PGE2水平均顯著升高，但在手術結束前30 min分別給予帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康均能夠顯著降低術后IL-6、SP、PGE2血清水平，提示3種NSAIDs均發揮了較好的抗炎鎮痛作用;且相較于帕瑞昔布鈉和/或氟比洛芬酯，氯諾昔康能夠更加有效地降低術后血清IL-6（48 h）、SP（24、48 h）、PEG2（12、24、48 h）水平，提示氯諾昔康可能具有優于其他兩種NSAIDs的下調相關指標表達的作用。另外，氟比洛芬酯組患者術后48 h的血清SP水平及術后12、24、48 h的血清PGE2水平均顯著低于帕瑞昔布鈉組，提示氟比洛芬酯的上述作用可能優于帕瑞昔布鈉，但兩種藥物在疼痛評分等方面并無顯著差異，因此有待于進一步擴大樣本量對二者的鎮痛效果進行比較。

本研究觀察到，4組患者的ADR發生率無顯著差異，且所有患者均未出現眩暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、尿潴留、異常出血等ADR，表明術畢前30 min分別靜脈注射給予帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯、氯諾昔康并未增加術后PICA的ADR發生風險。

綜上所述，帕瑞昔布鈉、氟比洛芬酯和氯諾昔康聯后PICA均能夠有效緩解婦科腹腔鏡手術患者術后疼痛，減少PICA阿片類鎮痛藥物的用量，降低血清炎癥因子和疼痛相關指標水平，且安全性較好;與帕瑞昔布鈉和氟比洛芬酯比較，氯諾昔康可能具有更好的鎮痛效果。但上述結論需更大樣本量的多中心研究進一步驗證。

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（收稿日期：2019-12-06 修回日期：2020-06-17）

（編輯：孫 冰）