CYP1A2基因多態性對抗精神病藥物血藥濃度影響的Meta分析

劉克鋒 喬高星 張旭鋒 朱琦玥 劉宇 趙杰

中圖分類號 R964 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）14-1770-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.14.19

摘 要 目的：系統評價CYP1A2基因多態性對抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度的影響，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據等，檢索時限均為建庫起至2019年11月。收集CYP1A2基因多態性對抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度影響的橫斷面研究。篩選文獻、提取資料并采用Q-Genie工具對納入文獻質量進行評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入11篇橫斷面研究，共計914例患者。其中，2項研究為氟哌啶醇，5項研究為氯氮平，4項研究為奧氮平。Meta分析結果顯示，氟哌啶醇血藥濃度方面，CYP1A2（-2964G>A）G/G型與G/A+A/A型[SMD=-0.22，95%CI（-0.66，0.23），P=0.35]比較，差異無統計學意義。氯氮平血藥濃度方面，CYP1A2（-163C>A）A/C型顯著低于C/C型[SMD=0.31，95%CI（0.01，0.62），P=0.04];而A/A型與C/C型[SMD=0.09，95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]、A/A型與A/C型[SMD=-0.22，95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]以及CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與T/T型[SMD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]、delT/T型與T/T型[SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]、delT/delT型與delT/T型[SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.15），P=0.66]比較，差異均無統計學意義。奧氮平血藥濃度方面，CYP1A2（-163C>A）A/A型顯著低于A/C型[SMD=-0.31，95%CI（-0.55，-0.08），P=0.009];而A/A型與C/C型[SMD=-0.20，95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]、A/C型與C/C型[SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]以及CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型[SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71），P=0.20]比較，差異均無統計學意義。結論：CYP1A2（-163C>A）A/C型與氯氮平血藥濃度降低有關，A/A型與奧氮平血藥濃度降低有關;檢測CYP1A2（-163C>A）基因多態性對精神障礙患者的個體化用藥具有指導意義。

關鍵詞 CYP1A2;基因多態性;抗精神病藥物;血藥濃度;Meta分析

Effects of CYP1A2 Gene Polymorphisms on Blood Concentrations of Antipsychotic Drugs： A Meta-analysis

LIU Kefeng1，QIAO Gaoxing1，ZHANG Xufeng1，ZHU Qiyue2，LIU Yu1，ZHAO Jie1（1. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China; 2. Dept. of Psychiatry， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effects of CYP1A2 gene polymorphisms on blood concentrations of antipsychotic drugs （haloperidol，clozapine， olanzapine）， and to provide evidence-based reference for the clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBM， CNKI and Wanfang data， during the inception to Nov. 2019， cross-sectional study was conducted to investigate the effects of CYP1A2 gene polymorphisms on blood concentrations of antipsychotic drugs （haloperidol，clozapine， olanzapine） were collected. After screening the literature， extracting the data and quality evaluation with Q-Genie tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 11 cross-sectional studies were included， with a total of 914 patients. Of these， haloperidol was used in 2 studies， clozapine was used in 5 studies， and olanzapine was used in 4 studies. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in the blood concentration of haloperidol between CYP1A2 （-2964G>A） G/G type and G/A+A/A type [SMD=-0.22， 95%CI（-0.66，0.23）， P=0.35]. The blood concentration of clozapine in CYP1A2（-163C>A） A/C type was significantly lower than C/C type [SMD=0.31， 95%CI（0.01，0.62）， P=0.04]; there was no statistical significance in blood concentration of clozapine between A/A type and C/C type [SMD=0.09， 95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]， between A/A type and A/C type [SMD=-0.22， 95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]， between CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and T/T type [SMD=-0.11， 95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]， between delT/T type and T/T type [SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]， between delT/delT type and delT/T type [SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.05）， P=0.66]. The blood concentration of olanzapine in CYP1A2（-163C>A） A/A type was signifi- cantly lower than A/C type [SMD=-0.31， 95%CI（-0.55， -0.08），P=0.009]; there was no statistically significant difference in the blood concentration of olanzapine between A/A type and C/C type [SMD=-0.20， 95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]， between A/C type and C/C type [SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]， between CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type [SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71）， P=0.20]. CONCLUSIONS： CYP1A2（-163C>A） A/C type is related to the reduction of clozapine blood concentration， and A/A type is related to the reduction of olanzapine blood concentration. CYP1A2（-163C>A） gene polymorphism is significance for guiding individualized medication of schizophrenia patients.

KEYWORDS? ?CYP1A2; Gene polymorphism; Antipsychotic drugs; Blood concentration; Meta-analysis

抗精神病藥物是目前用于治療精神分裂癥和其他相關精神障礙疾病的主要藥物，但由于該類藥物存在較大的個體差異，因而導致患者臨床治療失敗或嚴重不良反應的發生[1-2]，故探討影響抗精神病藥物血藥濃度差異的因素已逐漸成為臨床關注的焦點。細胞色素P450家族成員1A2（CYP1A2）參與了氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平等臨床常用抗精神病藥物的氧化代謝[3]。有研究顯示，不同患者體內CYP1A2酶活性的差異高達160倍[4]，這導致了經CYP1A2酶代謝的抗精神病藥物的血藥濃度個體差異較大，從而造成患者臨床療效不佳甚至引發不良反應[5-6]。有研究認為，藥物的臨床療效（治療性或毒性）通常與其血藥濃度有關[7]，但關于CYP1A2基因多態性對抗精神病藥物血藥濃度影響的相關研究結果并不一致[8-9]。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了CYP1A2基因多態性對抗精神病藥物（氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平）血藥濃度的影響，旨在為評價該基因在抗精神病藥物個體化應用中的價值，亦為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

橫斷面研究。語種限定為中文和英文? 。

1.1.2 研究對象

均符合《精神障礙診斷與統計手冊（第5版）：DSM-5》[10]或者《中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）》[11]中的相關診斷標準，均診斷為精神障礙患者;均進行CYP1A2分型檢測，包括CYP1A2（-2964G>A）、CYP1A2（-163 C>A）、CYP1A2（-2467delT）等3個多態性位點。

1.1.3 干預措施

所有患者均給予抗精神病藥物，如氟哌啶醇、氯氮平、奧氮平。

1.1.4 結局指標

①氟哌啶醇血藥濃度;②氯氮平血藥濃度;③奧氮平血藥濃度。

1.1.5 排除標準

①摘要、綜述、病例報道、會議論文;②非中英文文獻;③重復發表的文獻;④無法獲取全文或無法提取數據的文獻;⑤非臨床研究，包括動物實驗、體外試驗等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網和萬方數據等。中文檢索詞為“抗精神病藥物”“氯氮平”“奧氯平”“氟哌啶醇”“細胞色素P4501A2”“CYP1A2”“血藥濃度”;英文檢索詞為“Antipsychotic agents”“Clozapine”“Olanzapine”“Haloperidol”“Cytochrome P4501A2”“CYP1A2”“Blood concentration”等。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年11月。采用主題詞和自由詞相結合的方式檢索。同時檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者獨立按納入與排除標準進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對;如遇分歧則通過討論解決或與第3位研究者協商討論后裁定。資料提取包括第一作者、發表年份、國家、患者例數、年齡、性別、體質量、吸煙情況、用藥方案、基因類型、檢測方法、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

采用遺傳研究的Q-Genie工具對納入文獻質量進行評價，包括：1）提出的假設和理論依據是否充分;2）研究結果的分類;3）研究對照組的描述;4）有關暴露的技術分類（即遺傳變異）;5）有關暴露的非技術分類（即遺傳變異）;6）有關公開和討論偏見來源;7）樣本量的大小;8）研究的計劃分析是否充分;9）統計方法和混雜因素的控制;10）遺傳分析的假設和推論的檢驗;11）從結果中得出的結論是否適當。每個條目評分1～7分，1～2分為不好，3～4分為好，5～6分為非常好，7分為極好;總分為77分，得分大于35分表示文獻質量較好且得分越高文獻質量越好[12]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計量資料以標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）表示。采用χ 2檢驗研究結果的異質性，檢驗水準為α=0.1。若各研究間無統計學異質性（P≥0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析[13]。臨床異質性明顯的研究采用亞組分析或敏感性分析;采用Eggers檢驗和Beggs檢驗評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢共獲得相關文獻912篇，經閱讀標題、摘要及全文后，最終納入11篇文獻[14-24]，共計914例患者。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1（表中，因文獻[17-19，23]中分別有4、2、9、18例患者脫落，故表1中的各基因分型患者例數之和與總例數不一致）。

2.2 納入研究質量評價結果

6篇文獻[14-18，23]評分為64～69分，5篇文獻[19-22，24]評分為70～73分。納入研究質量評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 氟哌啶醇血藥濃度

2項研究[14-15]報道了CYP1A2（-2964G>A）多態性對氟哌啶醇血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.32，I 2=1%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-2964G>A）G/G型患者氟哌啶醇血藥濃度與G/A+A/A型比較，差異無統計學意義[SMD=-0.22，95%CI（-0.66，0.23），P=0.35]。

Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2964G>A） G/G type and G/A+A/A type on blood concentration of haloperidol

2.3.2 氯氮平血藥濃度

（1）CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型：5項研究[16，18，21，23-24]報道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.27，I 2=23%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者氯氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無統計學意義[SMD=0.09，95%CI（-0.21，0.40），P=0.56]。

Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and C/C type on blood concentration of clozapine

（2）CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型：5項研究[16，18，21，23-24]報道了CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.55，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型患者氯氮平血藥濃度顯著低于C/C型[SMD=0.31，95%CI（0.01，0.62），P=0.04]。

Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/C type and C/C type on blood concentration of clozapine

（3）CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型：5項研究[16，18，21，23-24]報道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間有統計學異質性（P=0.03，I 2=62%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者氯氮平血藥濃度與A/C型比較，差異無統計學意義[SMD=-0.22，95%CI（-0.55，0.10），P=0.18]。

Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and A/C type on blood concentration of clozapine

（4）CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與T/T型：3項研究[16，21，23]報道了CYP1A2（-2467delT）型delT/delT型與T/T型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.47，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/delT型患者氯氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無統計學意義[SMD=-0.11，95%CI（-0.75，0.52），P=0.72]。

Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and T/T type on blood concentration of clozapine

（5）CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型：3項研究[16，21，23]報道了CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/T型患者氯氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無統計學意義[SMD=0.01，95%CI（-0.33，0.34），P=0.97]。

Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type on blood concentration of clozapine

（6）CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與delT/T型：3項研究[16，21，23]報道了CYP1A2（-2467delT）delT/delT型與delT/T型對氯氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.44，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/delT型患者氯氮平血藥濃度與delT/T型比較，差異無統計學意義[SMD=-0.15，95%CI（-0.80，0.51），P=0.66]。

Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/delT type and delT/T type on blood concentration of clozapine

2.3.3 奧氮平血藥濃度

（1）CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型：4項研究[17，19-20，22]報道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與C/C型對奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.63，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者奧氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無統計學意義[SMD=-0.20，95%CI（-0.61，0.21），P=0.34]。

Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/A type and C/C type on blood concentration of olanzapine

（2）CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型：4項研究[17，19-20，22]報道了CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型對奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.42，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型患者奧氮平血藥濃度與C/C型比較，差異無統計學意義[SMD=0.06，95%CI（-0.35，0.47），P=0.77]。

Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-163C>A） A/C type and C/C type on blood concentration of olanzapine

（3）CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型：4項研究[17，19-20，22]報道了CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型對奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.14，I 2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/A型患者奧氮平血藥濃度顯著低于A/C型[SMD=-0.31，95%CI（-0.55，-0.08），P=0.009]。

（4）CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型：2項研究[19，22]報道了CYP1A2（-2467delT）delT/T型與T/T型對奧氮平血藥濃度的影響，各研究間無統計學異質性（P=0.24，I 2=28%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，CYP1A2（-2467delT）delT/T型患者奧氮平血藥濃度與T/T型比較，差異無統計學意義[SMD=0.28，95%CI（-0.15，0.71），P=0.20][因文獻[19]納入的CYP1A2（-2467delT）delT/delT型只有2例患者，文獻[22]只有3例患者，樣本量均較小，故未進行Meta分析]。

Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of the effects of CYP1A2（-2467delT） delT/T type and T/T type on blood concentration of olanzapine

2.4 敏感性分析

采用Stata 14.0軟件，以CYP1A2（-163C>A）A/A型與A/C型患者氯氮平血藥濃度為指標進行敏感性分析。結果顯示，在排除任何一項文獻后，結局指標的效應量均未發生顯著變化，表明結果穩健、可信，詳見圖13。

2.5 發表偏倚分析

采用Stata 14.0 軟件，以CYP1A2（-163C>A）A/C型與C/C型患者氯氮平血藥濃度為指標進行發表偏倚分析。結果，Beggs檢驗的P值為0.46，Eggers檢驗的P值為0.11，均大于0.5，且漏斗圖兩側分布對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小，詳見圖14、圖15。

3 討論

CYP1A2是CYP酶家族成員之一，目前已經確定CYP1A2基因中至少有33個單核苷酸多態性（SNP）位點[25]。由于受各種遺傳和環境因素的影響，CYP1A2酶活性個體間差異較大[5，26]。在已知SNP位點中，CYP1A2*1C（-2964G>A）可導致體內酶活性降低，而CYP1A2*1F（-163C>A或734C>A）則可導致體內酶活性升高[25]。 CYP1A2*1D（-2467delT）和CYP1A2*1E（-739T>G）在亞洲人群中的突變率相對較高，且已有研究證實了兩者對CYP1A2酶活性的影響[25，27]。

CYP1A2酶是氯氮平經N-去甲基化和N-氧化這兩種方式代謝的主要決定因素，故該酶活性將直接影響患者體內氯氮平的血藥濃度[18]。有研究認為，CYP1A2*1F多態性與氯氮平的耐藥性相關，且CYP1A2酶較高的誘導性可導致血清中氯氮平水平較低和患者治療反應較差[28]。但也有研究顯示，CYP1A2基因多態性與氯氮平血藥濃度及治療反應之間無顯著關系[21]。而本研究結果顯示，CYP1A2（-163C>A）A/C型與患者氯氮平血藥濃度降低有關，而其余位點的多態性與藥物的血藥濃度無關。

盡管CYP1A2（-2964G>A）多態性對患者氟哌啶醇血藥濃度無顯著影響，但在臨床實踐中，氟哌啶醇血藥濃度監測仍是實驗室常規檢查項目之一。有研究發現，精神分裂癥患者在接受相同劑量氟哌啶醇后，其體內血藥濃度存在較大的個體差異[29]，這可能與患者吸煙和CYP2D6、CYP3A4基因多態性有關[30-31]。奧氮平除可通過尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶1家族多肽A4（UGT1A4）的葡萄糖醛酸化作用代謝為奧氮平-10-N-葡萄糖醛酸苷外，還可通過CYP1A2和CYP2D6酶代謝為4-N-desmethyl-olanzapine和2-hydroxymethyl-olanzapine[32-33]。本研究中，CYP1A2（-163C>A）A/A型與患者奧氮平血藥濃度降低有關，其余位點的多態性與藥物血藥濃度無關。

綜上所述，CYP1A2（-163C>A）A/C型與患者氯氮平血藥濃度降低有關，A/A型與奧氮平血藥濃度降低有關，檢測CYP1A2（-163C>A）多態性對精神障礙患者的個體化用藥具有指導意義。本研究的局限性如下：首先，本文納入文獻的樣本量較小，可能會錯誤估計或未能認識到CYP1A2基因多態性的重要性[34]，加之CYP1A2基因組學與治療反應或不良事件的相關性研究仍處于早期階段，因此應謹慎對待本研究所得結論。其次，本研究未進行亞組分析，因此某些因素（如吸煙、飲酒、合并用藥等）可能會掩蓋CYP1A2基因多態性對經CYP1A2酶代謝的抗精神病藥物血藥濃度的影響。最后，有研究認為，吸煙是CYP1A2酶活性的強力誘導劑，與患者氯氮平和奧氮平的血漿/血清濃度較低相關[34];也有研究證明了患者性別、年齡或種族與CYP1A2酶活性之間的關聯[35-37]。而本研究未對吸煙、性別等相關因素進行評價，因此分析結果可能存有偏倚。故本研究所得結論有待更多大樣本、多中心研究進一步證實。

[28] EAP CB，BENDER S，SIROT EJ，et al. Nonresponse to clozapine and ultrarapid CYP1A2 activity：clinical data and analysis of CYP1A2 gene[J]. J Clin Psychopharmacol，2004，24（2）：214-219.

[29] TSANG MW，SHADER RI，GREENBLATT DJ. Metabolism of haloperidol：clinical implications and unanswered questions[J]. J Clin Psychopharmacol，1994，14（3）：159- 162.

[30] OHARA K，TANABU S，YOSHIDA K，et al. Effects of smoking and cytochrome P450 2D6*10 allele on the plasma haloperidol concentration/dose ratio[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2003，27（6）：945-949.

[31] FANG J，SONG J. In vitro Characterization of the oxidation of a pyridinium metabolite of haloperidol by human placenta：the effect of smoking[J]. J Pharm Pharm Sci，2012，15（4）：538-547.

[32] LINNET K，OLESEN OV. Free and glucuronidated olanzapine serum concentrations in psychiatric patients：influence of carbamazepine comedication[J]. Ther Drug Monit，2002，24（4）：512-517.

[33] SINGH A，BENIWAL RP，KUKSHAL P，et al. A preliminary study of association of genetic variants with early response to olanzapine in schizophrenia[J]. Indian J Psychiatry，2018，60（1）：10-16.

[34] 宋煒宸，禹順英.抗精神病藥物個體差異的全基因組關聯分析研究進展[J].中國神經精神疾病雜志，2018，44（11）：697-701.

[35] TSUDA Y，SARUWATARI J，YASUI-FURUKORI N. Meta-analysis：the effects of smoking on the disposition of two commonly used antipsychotic agents，olanzapine and clozapine[J]. BMJ Open，2014. DOI：10.1136/bmjopen- 2013-004216.

[36] KENNEDY MJ，DAVIS DA，SMITH N，et al. Reduced activities of cytochrome P450 1A2 and xanthine oxidase in children with growth hormone deficiency[J]. Clin Pharmacol Ther，2008，84（6）：674-678.

[37] PATEL MX，BOWSKILL S，COUCHMAN L，et al. Plasma olanzapine in relation to prescribed dose and other factors：data from a therapeutic drug monitoring service，1999-2009[J]. J Clin Psychopharmacol，2011，31（4）：411- 417.

（收稿日期：2020-02-26 修回日期：2020-05-24）

（編輯：陳 宏）