PCOS患者冷凍胚胎移植后雙胎妊娠結局分析

王芳芳,李 君,李彩華,徐玉萍,邢 瓊,章志國,曹云霞,魏兆蓮

近年來隨著輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)的應用，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)不孕患者使用ART技術治療后，雙胎妊娠的發生率逐年升高。以往關于PCOS患者體外受精-胚胎移植的妊娠結局的文獻報道大多未明確單胎或雙胎妊娠[1-2]。另外一方面，關于PCOS患者雙胎妊娠結局的報道甚少[3-4]，研究對象也僅部分為體外受精-胚胎移植患者，且得出的結論也不盡相同。該研究以體外受精-冷凍胚胎移植患者為對象，回顧性研究PCOS對雙胎妊娠結局的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2013年1月～2018年1月期間，因單純PCOS和輸卵管因素不孕在安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心進行體外受精-冷凍胚胎移植且獲得雙胎妊娠的患者資料共1 449例。根據不孕原因將PCOS因素導致不孕的患者記為PCOS組(421例)，將同期因單純輸卵管因素導致不孕的患者記為對照組(1 028例)。為了消除體質量因素對妊娠結局的影響，本研究根據體質量指數(body mass index，BMI)將PCOS組分為：非超重PCOS組(BMI<24 kg/m2，265例)、超重PCOS組(BMI≥24 kg/m2，156例)；將對照組分為非超重對照組(BMI<24 kg/m2，788例)、超重對照組(BMI≥24 kg/m2，240例)。分別比較非超重PCOS組與非超重對照組、超重PCOS組與超重對照組的一般資料、妊娠期并發癥以及新生兒結局。PCOS不孕組納入標準：符合2003年PCOS鹿特丹診斷標準：① 排卵少或無排卵；② 雄激素增高的臨床表現和(或)生化表現；③ 多囊卵巢改變；④ 3項中符合2項并排除其他高雄激素病因。對照組納入標準：① 年齡<35歲；② 經過輸卵管造影或腹腔鏡探查發現有輸卵管梗阻或嚴重黏連的單純輸卵管因素導致的不孕患者；③ 排卵正常。各組排除標準：① 年齡≥35歲；② 合并有盆腔子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、子宮內膜病變、卵巢囊腫、未經治療的輸卵管積水等；③ 合并其它內分泌疾病；④家族遺傳疾病。

1.2 研究方法PCOS組中存在胰島素抵抗的患者均給予二甲雙胍口服。PCOS組的患者及對照組的患者冷凍胚胎移植均采用激素替代周期或促排卵周期，在月經周期的第12天開始經陰道超聲監測子宮內膜厚度和卵泡大小，內膜達8 mm在黃體轉化的第5天解凍優質胚胎移植，同時給予黃體支持。胚胎移植后第14天檢查血β-HCG以判斷是否妊娠，移植后第30天進行經陰道超聲檢查，發現宮內孕囊者定義為臨床妊娠(兩個孕囊者診斷為雙胎妊娠，且選擇雙絨毛膜雙羊膜囊)；患者確定臨床妊娠后繼續黃體支持治療直至孕10周，同時定期隨訪并記錄妊娠相關情況以及妊娠結局。

1.3 觀察指標記錄并統計患者一般資料、妊娠期并發癥及新生兒結局。流產指妊娠未達到28周、胎兒體質量不足1 000 g而終止者。其中，發生在妊娠12周前者為早期流產，而發生在妊娠12周或之后者則稱為晚期流產。早產指妊娠達到28周但不足37周分娩者。

2 結果

2.1 非超重PCOS組與非超重對照組一般資料比較非超重PCOS組與非超重對照組的年齡、不孕年限、BMI、移植日子宮內膜厚度差異無統計學意義。見表1。

表1 非超重組一般資料比較

2.2 超重PCOS組與超重對照組一般資料比較超重PCOS組與超重對照組的年齡、不孕年限、BMI、移植日子宮內膜厚度差異無統計學意義。見表2。

2.3 非超重PCOS組與非超重對照組妊娠期并發癥及新生兒結局比較非超重PCOS組流產率及晚期流產率大于非超重對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組早期流產率、早產率、妊娠期高血壓疾病發生率、妊娠期糖尿病發生率、剖宮產率、新生兒平均出生體質量及新生兒畸形率差異無統計學意義。見表3。

表2 超重組一般資料比較

表3 非超重組妊娠期并發癥及新生兒結局比較[n(%)]

2.4 超重PCOS組與超重對照組妊娠期并發癥及新生兒結局比較超重PCOS組流產率及晚期流產率大于超重對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；超重PCOS組新生兒平均出生體質量小于超重對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組早期流產率、早產率、妊娠期高血壓疾病發生率、妊娠期糖尿病發生率、剖宮產率及新生兒畸形率差異無統計學意義。見表4。

表4 超重組妊娠期并發癥及新生兒結局比較 [n(%)]

3 討論

3.1 流產、早期流產、晚期流產Chen et al[5]在一項研究中得出了PCOS對臨床流產率無影響的結論，但本研究顯示PCOS增加了雙胎妊娠流產率以及晚期流產率，其機制可能與高胰島素血癥引起滋養細胞發育不全[6]或與PCOS患者宮頸機能不全有關。Feigenbaum et al[7]在一項研究中指出，PCOS患者孕期新發診斷宮頸機能不全的比例顯著增加，但是PCOS患者宮頸機能不全在多大程度上影響晚期流產尚未有文獻闡述。有研究[8]顯示PCOS患者較易發生早期流產，但本研究顯示PCOS組與對照組早期流產率的差異無統計學意義，可能因素是本研究中二甲雙胍的使用在妊娠早期階段降低了胰島素抵抗狀態，優化胚胎功能，從而抵消了PCOS增加早期流產的影響,其機制是二甲雙胍通過增加植入標記基因表達來調節關鍵微小RNA，從而改善PCOS患者子宮內膜容受性[9]。

3.2 早產L?vvik et al[3]研究發現雙胎妊娠伴PCOS患者早產風險增加。本研究顯示PCOS組患者早產率均高于對照組但差異無統計學意義，推測是由于L?vvik et al的研究時間跨度大，不同時間段采用了不同的PCOS診斷標準，且對照組與實驗組間樣本量差異過大，故導致不同的統計結果。

3.3 妊娠期高血壓疾病本研究顯示，無論是否超重，PCOS組與對照組比較，妊娠期高血壓疾病發生率均沒有顯著性差異。Elkholi et al[10]的研究表明，在體質量與年齡匹配時，PCOS本身并不影響妊娠期高血壓的發生。

3.4 妊娠期糖尿病本研究顯示，在匹配了BMI和年齡后，PCOS組與對照組妊娠期糖尿病差異無統計學意義，這與Jonsdottir et al[4]得出的結論相一致。羅小瓊 等[2]在研究中得出結論，PCOS肥胖組妊娠期糖尿病發生率比超重組、體質量正常組顯著增高，可以推測妊娠期糖尿病發生率的影響因素方面PCOS可能弱于BMI，也就是說肥胖本身更容易導致妊娠期糖尿病增加，肥胖可能是預測PCOS患者妊娠期糖尿病的獨立危險因素。

3.5 剖宮產Sterling et al[11]研究顯示PCOS對剖宮產率無顯著影響。本研究也得出相同的結論，當然我國剖宮產率曾經受到人為選擇的因素影響較大，可降低PCOS對剖宮產率影響的準確性。

3.6 新生兒出生體質量PCOS患者異常血糖代謝狀態不同程度地影響患者胎盤功能，可能引起胎兒宮內發育異常[12]。本研究顯示非超重PCOS組新生兒平均出生體質量小于非超重對照組但差異無統計學意義，而超重PCOS組新生兒平均出生體質量小于超重對照組且有顯著性差異，推測PCOS會不同程度地降低新生兒出生體質量，而高BMI會加重孕婦胰島素抵抗和高血壓的發生，進一步放大了PCOS對胎兒宮內發育和生長的限制作用。

3.7 新生兒畸形本研究中無論是超重組還是非超重組，均顯示PCOS對新生兒畸形發生率無影響，這也與Sterling et al[11]的研究結果一致。

本研究是單一中心回顧性研究，樣本量不足，可能存在一定的偏倚，未來需要多中心大樣本前瞻性研究來驗證該研究結果，從而提供充足的循證醫學證據；關于妊娠結局未來也需要進一步拓展，包括胎膜早破、前置胎盤、妊娠期肝內膽汁淤積癥、短期或長期新生兒神經發育等方面。

綜上，本研究表明PCOS患者冷凍胚胎移植后所獲雙胎妊娠的流產率及晚期流產率均增加，然而不會影響早產率、早期流產率、剖宮產率、新生兒畸形率、妊娠期高血壓疾病發生率和妊娠期糖尿病發生率，且在BMI≥24 kg/m2時，PCOS患者新生兒出生體質量降低。