記憶合金硅膠宮內緩釋系統的研制

蔣成素 楊麗 樊文艷 肖雁冰

摘要：目的?利用鈦鎳合金絲、硅膠、納米銅和左炔諾酮制備一種新型的宮內緩釋系統。方法?將甲、乙兩組硅膠、納米銅混合制成納米銅硅膠套管，將其套管溶脹裝入鈦鎳合金絲管架，制成納米銅硅膠鎳合金絲管，將左炔諾酮裝入套管中，兩端用醫用硅膠粘合劑封口。結論 制成記憶合金硅膠宮內緩釋系統（即MAS-IUS）模型。

關鍵詞：鈦鎳合金絲;硅膠;納米銅;左炔諾酮;MAS-IUS;

左炔諾酮宮內緩釋系統（LNG-IUS，曼月樂）是一種宮內避孕方法，其在非避孕領域的應用為某些婦科疾病的治療開啟了新的思路[1]。但是，由于設計、選材等因素，在臨床應用的過程中，曼月樂存在下移、甚至脫落現象，致使治療某些婦科疾病的效果和避孕效果受到影響[2-4]。因此，課題組擬采用鈦鎳合金絲、硅膠、納米銅和左炔諾酮（LNG）為材料，結合現代IUD/IUS生產工藝，研制一種具有預防、治療某些婦科疾病，同時兼具避孕作用和副反應較小的新型IUS，即“記憶合金硅膠宮內緩釋系統[Memory Alloy Silicone Intrauterine System， MAS-IUS]）”，理論上推測，MAS-IUS可能會彌補上述曼月樂的不足。

MAS-IUS是以鈦鎳合金絲盤旋形成一定管徑的合金絲管架，將納米銅硅膠混合封閉合金絲管架外壁形成中空的管腔，將52mg的LNG置于管腔中，兩端用醫用硅膠粘合劑封口。通過相應實驗手段對MAS-IUS的理化性質和LNG的釋放模式進行研究，為后續動物實驗、人體試驗和產品開發奠定基礎。

1?材料與方法

1.1?儀器與材料 ①雙輥筒煉塑機（型號SXK-160A）;②AR1140電子天平、EX10201電子天平;③CA920垂直面對面凈化工作臺;④QWL-30×112硅橡膠擠出機;⑤DHG-9425A電熱恒溫干燥箱;⑥甲基乙酰硅橡膠甲組（含鉑催化劑）;⑦甲基乙酰硅橡膠乙組（含氫硅油）⑧納米銅（昆山德陽新材料科技有限公司，粒徑是72nm）、硅膠粘合劑（美國道康寧公司，型號QIS-5708）;⑨、左炔諾孕酮標準品（SL881 0.5 g，北京索萊寶科技有限公司）：⑩、37 ℃超彈性記憶鈦鎳合金，直徑0.3mm（蘇州榮千稀有金屬有限公司）。

1.2?實驗方法

1.2.1?鈦鎳合金絲管架的制備?蘇州榮千稀有金屬有限公司按照實驗要求，將鈦鎳合金絲纏繞成外徑3 mm的縱型彈簧，在280 ℃的高溫下定型30 min后脫模，制作成外徑3 mm，內徑2.7 mm，150圈，長度45 mm的37 ℃記憶合金鈦鎳合金絲管。

1.2.2?納米銅硅橡膠混合物的制作：甲組制作：硅橡膠甲組485g，銅15g，混煉15次。

乙組制作：硅橡膠甲組485g，銅15g，混煉15次。

甲乙組混合：硅膠甲組200g，硅膠乙組200g，混煉15次。

1.2.3?MAS-IUS模型的制作：

1.2.3.1?納米銅硅橡膠套管的（口模外徑3.5mm），將混合后的硅橡膠（甲乙組混合物）放入擠出機，調整口模和引芯位置，確保擠出套管雙層壁厚為1.0mm，均勻擠出套管。套管經6m烘道加熱固定成型（烘道溫度280℃），再將固定成型的套管放入恒溫烘箱中，經180℃，2小時硫化。硫化后，裁切成固定長度。

1.2.3.2 溶脹裝入鈦鎳合金絲管架：將套管放入正已烷中?，待浸泡1-2分鐘后，用鑷子將臺鎳合金絲管裝入納米銅硅膠套管中，待正已烷揮發結束后，套管與鈦鎳合金絲管架充分貼合。

1.2.3.3?裝藥：用醫用粘合劑將納米銅硅膠鈦鎳合金絲管一端封口，待粘合劑靜置2-3小時后，粘合劑充分固化，使用增量法，將左炔諾孕酮52mg裝入套管中。

1.2.3.4 封口裁切：使用醫用粘合劑將另一端（加藥端）進行封口，待粘合劑靜置2-3小時后，粘合劑充分固化，使用手術刀將兩端裁切成固定規格。

2?結果

制成MAS-IUS模型見圖1

3?討論

用于制備MAS-IUS模型套管的主要成分為納米銅和硅膠。銅離子進入細胞后通過以下作用達到避孕效果：①降低含鋅類酶活性，影響細胞代謝;②線粒體腫大、變性，使細胞的日常活動受到影響;③使腺上皮變性、壞死甚至溶解從而達到避孕效果。而納米銅粉由于具有界面效應、表面效應、量子尺寸效應以及納米效應等特點，可以有效的利用金屬銅。硅膠具有良好的生物相容性，與人體組織和血液不粘連，不致癌、無毒、無味等，在近幾年廣泛應用于醫用材料方面，是優良的高分子材料。而硅膠具有良好滲透性以及具有一定的孔徑，藥物能透過硅膠釋放出來，其廣泛運用于藥物的緩控釋技術方面。因此，課題組將納米銅與硅膠混合，制成MAS-IUS模型的外膜，可以減輕因銅離子的過量釋放對子宮內膜的損傷、炎癥反應及金屬裸銅引起的月經不調、腹痛等癥狀[5]。

MAS-IUS模型中所裝的左炔諾酮，是人工合成的強效孕激素，可以使子宮內膜腺體萎縮和間質蛻膜化，從而影響受精卵著床。MAS-IUS模型的支架鈦鎳合金是一種形狀記憶合金，形狀記憶合金是能將自身的塑性變形在某一特定溫度下自動恢復為原始形狀的特種合金。其耐腐蝕性優于目前最好的醫用不銹鋼，可以滿足各類工程和醫學的應用需求，是一種非常優秀的功能材料，已被廣泛用于IUD/IUS的制作，技術及工藝均已成熟。通過選擇或控制鈦鎳金屬絲的粗細（直徑），即可控制和保持以其為支架的新型IUS適度的順應性和張力。

左炔諾酮從MAS-IUS模型中的釋放，主要通過擴散作用，膜控型藥物的釋放主要與藥物的擴散系數、溶解度系數以及控釋膜的厚度有關。左炔諾酮在MAS-IUS中的釋放過程分為三步：① 藥物從晶體中分離;② 藥物分子在擴散作用下透過記憶合金絲彈簧的間隙進入納米銅硅膠膜內[6];③ 藥物分子最終進入溶出介質中。左炔諾酮從MAS-IUS中的釋放過程并不是簡單的透過單純納米銅硅膠膜的擴散過程，硅膠中常含有硅藻土，其在增加硅膠強度的同時，使藥物在硅膠中的擴散路徑變得彎曲、復雜，從而影響藥物的擴散、溶出過程[6]。 MAS-IUS模型的研制，為下一步研究MAS-IUS的理化性質和LNG的釋放模式奠定了基礎。

參考文獻：

[1]李玲.曼月樂在婦科疾病治療中的應用[J].實用婦科內分泌雜志（電子版），2016，3（10）：85-86.

[2]Shaaban OM， Ali MK， Sabra AM， Abd El Aal DE.Levonorgestrel releasing intrauterine system versus a low-dose combined oral contraceptive for treatment of adenomyotic uteri： a randomized clinical trial. Contraception. 2015 Oct;92（4）：301-7. doi： 10.1016/ j.contraception.2015.05.015. Epub 2015，Jun 10.

[3]Abu J，Brown L，IrelandD，Endometrial adenocarcinoma following insertion of the levonorgestrel-releasing intrauterine- system（mirena） in a 36-year-old woman，intJ Gynecol Cancer.2006 May-Jun，16（3），1445-7.

[4]Cai Shuizhou，Xiao Xianping，Xie Changsheng，Biomateriials， 2005（in press）.

[5]蔣成素. 納米銅濃度對納米銅硅膠膜性能的影響[D].遵義醫學院，2018.

[6]樊文艷. MAS-IUS中LNG釋放模式的實驗研究[D].遵義醫學院，2018.

作者簡介：

蔣成素，1980.05.26，貴州遵義，漢族，女，研究生，副主任醫師，遵義醫科大學，宮內緩釋系統

楊麗，1992.06，貴州省江口縣，侗族?女?研究生在讀?住院醫師 ，遵義醫科大學，宮內緩釋系統

樊文艷，1989.06.05，河南許昌，漢族，女，研究生，住院醫師，遵義醫科大學，婦科腫瘤

肖雁冰，1967.03.18，貴州遵義，漢族，男，博士，主任醫師，重慶醫科大學，婦科腫瘤，宮內緩釋系統

（遵義市婦幼保健院?貴州遵義?563000）