腎臟球旁細(xì)胞瘤6例臨床病理特征分析

岳振營，張 波，郭曉紅，苗 杰，丁 彬，王 慧，孫曉輝，孫雪梅，李文雪，董艷光

腎臟球旁細(xì)胞瘤(juxtaglomerular cell tumor, JGCT)是一種極其罕見的分泌腎素的腫瘤。1967年Robertson等[1]首次報道，該腫瘤被認(rèn)為是來自腎小球旁器復(fù)合體的具有肌樣分化的球旁細(xì)胞。JGCT多為單側(cè)發(fā)生，位于腎臟皮質(zhì)內(nèi)，臨床癥狀包括高血壓(極高危)、頭痛、多尿和夜尿，可伴視力模糊和高血壓視網(wǎng)膜病變、左心室肥大、高血漿腎素、繼發(fā)性醛固酮增多和低血鉀。目前，國內(nèi)JGCT報道較少。本文現(xiàn)報道6例JGCT分析其臨床特點，探討其組織學(xué)形態(tài)、免疫組化及鑒別診斷，旨在提高臨床、病理醫(yī)師對該腫瘤的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2000～2019年山東省勝利油田中心醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、廣東省珠海市人民醫(yī)院、河北省邢臺市人民醫(yī)院及山東省青島市中心醫(yī)院6例JGCT(手術(shù)切除標(biāo)本)。6例JGCT主要臨床資料詳見表1。影像學(xué)檢查多表現(xiàn)為腎臟實質(zhì)內(nèi)邊界清晰的混雜密度結(jié)節(jié)(圖1)。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片及HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法染色，抗體包括CKpan、EMA、vimentin、Renin、CD34、actin、MSA、NSE、desmin、S-100、RCC、CD10、STAT-6、CD117、HMB-45、CK7、Ki-67等。一抗和EnVision試劑盒均購自福州邁新公司；特殊染色試劑PAS購自美國羅氏公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫瘤呈實性結(jié)節(jié)狀，直徑1.8～5.5 cm，腫瘤邊界清楚，切面呈黃棕色和灰白色，均未見出血、壞死。

2.2 鏡檢腫瘤與周圍腎組織之間有一較厚的纖維性包膜，被膜下可見內(nèi)陷殘存的腎小管結(jié)構(gòu)(圖2)，包膜內(nèi)腫瘤細(xì)胞呈實性片狀或巢狀排列，間質(zhì)內(nèi)毛細(xì)血管和血竇豐富(圖3)，透明變性的厚壁血管呈簇狀分布。腫瘤細(xì)胞可圍繞厚壁血管呈漩渦狀排列(圖4)，部分細(xì)胞形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，例4部分?jǐn)U張的小管呈葉狀結(jié)構(gòu)(類似乳腺葉狀腫瘤)，間質(zhì)可見多少不等的肥大細(xì)胞，部分病例還可見淋巴細(xì)胞浸潤。腫瘤細(xì)胞之間界限清楚或欠清。高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞圓形或橢圓形，部分細(xì)胞呈短梭形，胞質(zhì)嗜酸性或透明(圖5)，部分胞質(zhì)可見核周空暈。

表1 腎臟球旁細(xì)胞瘤臨床資料

2.3 免疫表型6例腫瘤細(xì)胞均表達(dá)vimentin、Renin(圖6)和CD34(圖7)，包裹內(nèi)陷的腎小管表達(dá)CKpan，例1和例4弱表達(dá)SMA、CD117，均不表達(dá)actin、MSA、NSE、desmin、S-100、RCC、CD10、STAT-6、HMB-45和CK7等，Ki-67增殖指數(shù)均<5%。

2.4 特殊染色腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)顆粒示PAS染色呈陽性(圖8)。

2.5 電鏡觀察瘤細(xì)胞呈橢圓形或多邊形，大小不等，邊界較清楚，呈片狀或條索狀分布。核內(nèi)常染色質(zhì)豐富，異染色質(zhì)較少，且多聚集在核周或散在于核內(nèi)，核仁不明顯，少數(shù)核內(nèi)近核膜處可見較小的核仁，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、核糖體和高爾基復(fù)合體，瘤細(xì)胞內(nèi)可見許多成簇或散在的分泌顆粒，顆粒呈高電子密度均質(zhì)狀，大小不等(5～100 nm)，部分有膜包被，顆粒形狀呈多形性，有的呈圓形或不規(guī)則形，有的呈菱形或扁菱形結(jié)晶樣(圖9)。

①②③④⑤⑥⑦⑧⑨

3 討論

JGCT是一種極其罕見的分泌腎素的腫瘤，臨床上大多數(shù)具有良性生物學(xué)行為。JGCT多數(shù)位于腎臟皮質(zhì)內(nèi)，其發(fā)生與血管供應(yīng)不足有關(guān)，可與腎臟良惡性腫瘤混合存在。臨床及病理醫(yī)師由于缺乏對JGCT的認(rèn)識，易誤診，尤其是在術(shù)中冷凍切片診斷中，極易誤診為惡性腫瘤。JGCT常發(fā)生于青年人，以20～40歲多見，51～70歲者罕見，女性發(fā)病率是男性的2倍[2]。高血壓、高膽固醇和低鉀血癥是球旁細(xì)胞瘤的標(biāo)志。有學(xué)者[3-4]依據(jù)臨床表現(xiàn)將該腫瘤分為3型：典型、非典型和靜止型；其中典型者最為常見，以高血壓、高腎素、高醛固酮和低血鉀為特點；非典型者約占1/3，呈不同程度的高血壓，而血鉀正常；靜止型者少見，血壓和血鉀均正常。根據(jù)分型標(biāo)準(zhǔn)，本組典型者5例，非典型1例，典型者均有“三高一低”癥狀，非典型者血鉀在正常范圍。腫瘤切除術(shù)后患者血壓及血鉀恢復(fù)正常，與文獻(xiàn)報道一致。有文獻(xiàn)報道[5]約10%患者術(shù)后仍有持續(xù)性高血壓，但血壓較術(shù)前明顯下降。臨床上青少年或年輕人有高血壓同時伴醛固酮升高者首先考慮球旁細(xì)胞瘤的可能，影像學(xué)檢查有助于排除其他原因引起的高血壓。腎動脈造影顯示，大多數(shù)球旁細(xì)胞瘤血管少，有助于排除腎動脈硬化。CT斷層掃描示多數(shù)腫瘤是一種少血管的實性腫物。腎靜脈插管和選擇性測量腎靜脈瓣，可能有助于單側(cè)小腫瘤的檢查。

JGCT包膜完整，典型者位于腎臟皮質(zhì)，切面呈淺棕色至黃色，可以有小囊腔出現(xiàn)，但大多數(shù)呈實性，腫瘤平均直徑2.5 cm，多數(shù)病例<3.0 cm，但>6.0 cm的JGCT已有文獻(xiàn)報道[3,6]，Martin等[5]報道腫瘤直徑達(dá)15 cm的JGCT。JGCT是一種特殊類型的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué)特征及免疫表型。球旁細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征多樣，腫瘤與周圍腎臟之間常有一較厚的纖維間隔，典型者有腎小球樣結(jié)構(gòu)，由片狀均一、細(xì)胞邊界清楚、圓形或多角形、胞質(zhì)透明或輕度嗜酸性的細(xì)胞組成，局部區(qū)域瘤細(xì)胞邊界不清楚，并可見多角形-梭形細(xì)胞構(gòu)成的片狀或不規(guī)則條索狀結(jié)構(gòu)。腫瘤內(nèi)有較多毛細(xì)血管和分支狀血管，腫瘤細(xì)胞圍繞血管呈漩渦狀排列或血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。腫瘤間質(zhì)稀少，或由大片玻璃樣變性或黏液樣變性的纖維組織構(gòu)成，常有散在的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。有些腫瘤內(nèi)有發(fā)育良好的小管，內(nèi)襯立方上皮，與集合管上皮相似。腫瘤內(nèi)可見襯覆立方形腫瘤細(xì)胞的乳頭狀結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞的多形性和核分裂象不常見。瘤細(xì)胞具有豐富的顆粒狀嗜酸性胞質(zhì)，Bowie、PAS和甲苯胺藍(lán)染色均陽性。免疫組化標(biāo)記腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)Renin，同時vimentin和CD34呈彌漫陽性，CD117和SMA可灶陽性，部分病例中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)陽性。Kim等[7]報道5例JGCT中CD34和CD117均彌漫陽性，可見數(shù)量不等的HHF-35和平滑肌肌動蛋白陽性的細(xì)胞，小部分病例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物可呈陽性。CKpan在小管內(nèi)襯的立方上皮呈陽性，而在多形性和梭形細(xì)胞呈陰性。在少數(shù)病例中檢測到染色體異常包括10號染色體獲得，9號和X染色體以及大多數(shù)11q的丟失[8]。Kuroda等[9]進一步證實，球旁細(xì)胞瘤有4號和10號染色體獲得和9號染色體丟失。電子顯微鏡顯示邊界清楚的菱形和多角形顆粒，與腎素抗體有反應(yīng)。

鑒別診斷：(1)腎臟肌周皮細(xì)胞瘤(myopericytoma)：腎臟原發(fā)肌周皮細(xì)胞瘤臨床少見，大多發(fā)生于腎竇和腎周組織，臨床可以有高血壓和低血糖的表現(xiàn)。該腫瘤周界清晰，直徑多<2 cm。腫瘤由相對一致的卵圓形至梭形肌樣細(xì)胞組成，分布于大小不一的血管周圍，可見多層肌樣細(xì)胞圍繞小至中等大的血管呈同心圓狀或漩渦狀生長，同心圓或漩渦之間的基質(zhì)可伴黏液變性。局部區(qū)域血管也可呈分支狀，類似血管外皮瘤。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞中SMA和H-caldenin呈彌漫陽性，部分病例也可呈灶陽性，偶可見desmin和CD34呈灶陽性，Renin呈陰性。結(jié)合臨床病史及免疫表型可資鑒別。(2)血管球瘤：由類似正常血管球變異平滑肌細(xì)胞組成的間葉性腫瘤。組織學(xué)形態(tài)與球旁細(xì)胞瘤有重疊，血管球瘤間質(zhì)也富含小薄壁血管，瘤細(xì)胞同樣可形成血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)方式，但血管球瘤缺乏管狀上皮成分；免疫表型兩者也有重疊，CD34、SMA均可陽性，但血管球瘤Renin陰性。(3)上皮樣血管平滑肌脂肪瘤：腫瘤由片狀圓形至多邊形的上皮樣細(xì)胞組成，伴嗜酸性顆粒狀胞質(zhì)。大多數(shù)病例混合有不等量的經(jīng)典型血管平滑肌脂肪瘤的典型成分，部分病例可出現(xiàn)明顯的組織學(xué)變異。間質(zhì)也可出現(xiàn)玻璃樣變性及黏液樣變性，同腎球旁細(xì)胞瘤一樣具有透明樣變的厚壁血管，但其常見多核細(xì)胞和大的神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞，?；煊醒装Y細(xì)胞。免疫組化腫瘤細(xì)胞中HMB-45和(或)Melan-A均陽性，平滑肌標(biāo)志物呈不同程度陽性，Renin和CD34均陰性易于鑒別。

JGCT多數(shù)具有良性生物學(xué)行為，經(jīng)腎根治術(shù)或腎部分切除術(shù)無局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。目前文獻(xiàn)報道有4例呈惡性或潛在惡性生物學(xué)行為[10]，其中有2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移(1例JGCT術(shù)后6年出現(xiàn)雙肺轉(zhuǎn)移，1例JGCT術(shù)后出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移及多中心受累并2年內(nèi)陸續(xù)出現(xiàn)肝臟、橫隔和腎臟復(fù)發(fā))；1例出現(xiàn)復(fù)發(fā)；1例腫瘤侵犯血管。本組6例患者除2例失訪外，其余4例術(shù)后隨訪5個月～10年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因部分病例腫瘤體積大、可出現(xiàn)較多核分裂象及血管或包膜浸潤、可侵犯腎盂及腎周脂肪，不除外具有惡性潛能；但是否可以作為判斷惡性潛能的指標(biāo)，有待積累更多病例進一步研究。如發(fā)現(xiàn)腫瘤體積較大、核分裂計數(shù)高、血管或包膜浸潤、腎盂及腎周圍脂肪侵犯等改變應(yīng)定期隨訪，對于復(fù)發(fā)性高血壓或低血鉀的患者應(yīng)警惕有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能。