原發性下消化道上皮樣血管肉瘤3例臨床病理分析

張 波，岳振營，苗 杰，王 慧，孫曉輝，孫雪梅，李文雪，董艷光

血管肉瘤是由血管內皮細胞或向血管內皮細胞分化的間葉細胞來源的惡性腫瘤，不足軟組織肉瘤的1%[1]。全身各部位均可發病，但以皮膚、乳腺、軟組織和骨等部位常見[2]，也有原發于胸膜的報道[3]。上皮樣血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)是血管肉瘤的一個亞型，組織學表現為瘤細胞類似于上皮樣細胞。發生于胃腸道的血管肉瘤臨床罕見，多位于胃和小腸，發生于結直腸的血管肉瘤則極為罕見，文獻報道不足20例。腫瘤多突出于管腔形成結節狀，表面有潰瘍形成，臨床表現與同部位其他惡性腫瘤類似。病理形態學觀察結合免疫表型是診斷EAS的主要依據。本文收集3例原發性下消化道EAS，探討其組織學形態、免疫表型和鑒別診斷，以期提高臨床與病理醫師對腫瘤的認識和警惕性，避免誤、漏診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2005年1月～2019年5月廣東醫科大學附屬第三醫院病理科、山東省勝利油田中心醫院病理科診斷的3例下消化道原發性EAS，均經兩名病理醫師再次復閱。例1男性，68歲，因上腹部隱痛1個月加重3天伴嘔吐入院，CT示小腸下段占位并腸套疊，考慮小腸胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)可能。臨床在全麻下行部分回腸及腫物切除術。例2女性，74歲，因上腹部疼痛伴夜間無明顯誘因嘔吐1次入院。患者曾因“腸套疊并腸梗阻”行剖腹探查術、腸套疊手術復位、小腸部分切除術、腸粘連松解術。入院行CT示小腸占位并腸套疊，考慮腫瘤可能。例3男性，75歲，因右下腹部隱痛3個月加重伴黑便2天入院。行腸鏡檢查示升結腸見一占位性病變，腸鏡無法進入，腫物表面灰黑色，取活檢時導致出血不止，行全麻下右半結腸及腫物切除術送常規病理檢查。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片及HE染色，光鏡下觀察。免疫組化采用EnVision法，抗體包括CKpan、CK18、HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、CD31、CD34、EGR、Fli-1、VEGFR3、D2-40、DOG1、CD117、Ki-67等。一抗和EnVision試劑盒，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 眼觀例1：部分小腸及腫物切除標本，腸管長12 cm，剪開周徑4.2～6.5 cm，距下切緣5 cm處見一隆起型腫物，大小3.8 cm×3.5 cm×3.0 cm，腫物表面暗紅色，質韌，侵及腸壁全層。例2：部分小腸及腫物切除標本，腸管長18 cm，剪開周徑5～8.5 cm，上端腸腔擴張，距下切緣6.3 cm處見一隆起型腫物，大小4.2 cm×3.5 cm×3.0 cm，腫物切面灰白色及暗紅色，質韌，侵及腸壁全層(圖1)。例3：回盲部腸管切除標本，回腸長6.0 cm，剪開周徑5.5～6.0 cm，黏膜面光滑，結腸長16 cm，剪開周徑6～8.5 cm，距回盲瓣3.8 cm處見一隆起型腫物，大小6.5 cm×5.5 cm×5.0 cm，腫物表面呈灰褐色，糜爛壞死；腫物切面灰褐色及灰黑色，質韌，侵及腸壁全層。

2.2 鏡檢腫瘤表面可見淺潰瘍形成并表面糜爛壞死，潰瘍下腫瘤細胞呈彌漫性分布，實性片狀及交織網狀排列(圖2)。實性區瘤細胞呈上皮樣，表現為核大空泡狀，可見多少不等的核分裂象，胞質豐富，淡染嗜酸。瘤細胞核大小不一，偏位或居中，核染色質淡染，可見明顯核仁(圖3)。局部瘤細胞胞質內可見小微腔，腔內見紅細胞。網狀區見粗細不等條索狀結構相互吻合成裂隙樣結構，裂隙內充滿紅細胞并見“血湖”形成(圖4)。腫瘤細胞在腸壁間穿插浸潤性生長并包繞肌組織。例2可見顯著異型的瘤巨細胞(圖5)。瘤組織浸潤腸壁全層至外膜脂肪組織，可見神經侵犯及脈管內瘤栓。

2.3 免疫表型3例腫瘤細胞CD31(圖6)、CD34、ERG(圖7)和Fli-1均呈強陽性，其中例1中CKpan呈陽性；CK18呈弱陽性，HMB-45、Melan-A、CD45、desmin、DOG1、CD117均陰性，Ki-67增殖指數為50%～70%。

2.4 FISH檢測3例原發性下消化道EAS采用FISH行MYC基因檢測，均未發現MYC基因擴增(圖8)。

3 討論

血管肉瘤是一種瘤細胞在不同程度上重演內皮細胞形態、免疫表型和功能特點(血管形成)的惡性間葉源性腫瘤。其發生率不足軟組織肉瘤的1%[1]。血管肉瘤可發生于身體的任何部位，多數發生于皮膚和淺表軟組織，1/3的患者發生于皮膚，特別是頭皮，1/4的患者發生于軟組織，包括肢體、軀干、頭頸部、腹部和腹膜后，其余發生于乳腺、心臟、肝臟、脾臟和骨等實質臟器，少數病例可發生于大血管(特別是做過合成性血管移植者)。血管肉瘤也可發生于其他腫瘤的基礎上，如酒色痣、血管瘤、淋巴管瘤、良性與惡性神經鞘瘤[4]、惡性生殖細胞腫瘤及平滑肌瘤，但均非常罕見。EAS是血管肉瘤的一個亞型，組織學表現為瘤細胞類似于上皮樣細胞。原發于胃腸道的EAS臨床罕見，多數位于胃和小腸，發生于結直腸的EAS則極為罕見。

①②③④⑤⑥⑦⑧

EAS臨床表現與消化道癌的表現基本相似。組織學形態在各病例之間甚至在同一病例之間也有較大的差異，但至少在局部可見血管形成。腫瘤常侵襲性生長，呈彌漫性、實性片狀及交織網狀分布。腫瘤細胞呈上皮樣，表現為核大，空泡狀，核仁明顯，可見多少不等的核分裂象。多數腫瘤內可見不規則的血管腔形成，部分病例血管腔隙不明顯，上皮樣瘤細胞可呈實性片狀分布。腫瘤內常見出血、囊性變和壞死，也可見含鐵血黃素沉積及嗜中性粒細胞浸潤。免疫組化標記在EAS診斷及鑒別診斷中起重要作用，vimentin恒定陽性，且至少有一種內皮細胞標記陽性[5]，CD31和Fli-1是最敏感的內皮標志物[6]。ERG和Fli-1在大部分良、惡性血管腫瘤中表達。半數以上高級別EAS中CD34失表達。EAS可表達上皮標記CK和CK7，偶爾EAS向淋巴管內皮分化，表達D2-40、VEGFR，Ki-67增殖活性通常較高。血管肉瘤的致病原因未明，慢性淋巴水腫是皮膚與軟組織血管肉瘤比較公認的易感因素。其他長期慢性刺激可能為腫瘤誘發因素，如放射線照射、組織長期異物刺激、二氧化釷和含砷化學物質等，可能與腫瘤的發生有關。原發于下消化道的EAS發病原因是否與上述病因相關尚有待于進一步研究，但作者認為各種因素導致淋巴管受阻，使淋巴管內皮細胞生長和增生失控是導致血管肉瘤發生的重要因素，同時包括腸壁內慢性血管淤積導致血管內皮細胞增生，進而演變為血管肉瘤樣改變。血管肉瘤可有FLT1和AKT3的過表達，新近報道顯示[7]，與血管生成相關的PTPRB和PLCG1基因在血管肉瘤中有突變。另有約9%的病例顯示CIC異常，7%的病例KDR基因突變。

3.1 鑒別診斷消化道EAS需與具有上皮樣細胞特征的腫瘤鑒別。(1)下消化道轉移性EAS：對患者進行全面的體檢及影像學等輔助檢查，均未發現除消化道以外其它軟組織及器官的病變。(2)上皮樣細胞型GIST：腫瘤細胞常呈巢狀或片狀分布，胞質可呈淡染或深染的嗜伊紅色，也可呈透亮、空泡狀或呈蜘蛛狀，部分病例中瘤細胞可顯示明顯的多形性。瘤細胞常表達DOG1、CD117及CD34，不表達血管內皮標志物，結合分子檢測KIT/PDGFRA基因突變易于鑒別。(3)胃腸道透明細胞肉瘤樣腫瘤：腫瘤細胞由中等大的卵圓形、多邊形或上皮樣細胞組成，在消化道壁內呈巢狀或片狀浸潤性生長，還可圍繞血管呈假乳頭狀或假菊形團狀，瘤細胞內含有中等量的胞質，淡嗜伊紅色或透亮狀，核居中，染色質呈空泡狀，部分病例可含有破骨樣巨細胞。免疫組化標記瘤細胞中S-100及SOX-10均彌漫強陽性，但不表達血管內皮細胞標記，兩者易于鑒別。(4)上皮樣血管內皮瘤：腫瘤可呈侵襲性生長，主要由嗜伊紅色的上皮樣細胞或空泡狀細胞組成，呈短條束狀排列，也可呈散在的單個細胞、小巢狀或片狀不規則分布，部分瘤細胞的胞質內可見空泡形成，但無大小和形狀不規則、相互吻合溝通的交通狀或血竇樣血管腔隙形成。免疫組化標記瘤細胞表達CD31、CD34、ERG和Fli-1，25%～30%的病例可表達CKpan或EMA。上皮樣血管內皮瘤具有特異性的染色體異位t(1；3)(p36.3；q25)，產生WWTR1-CAM-TA1融合性基因，另有小部分病例具有t(X；11)(p11；q22)，顯示YAP1-TFE3基因易位。(5)無色素性惡性黑色素瘤：組織學結構及細胞學形態均具有多樣性特點，可表現為多種組織學特征，多數瘤細胞胞質較透明或毛玻璃樣，常呈巢狀排列，而無血管形成區，免疫組化標記瘤細胞S-100、HMB-45及Melan-A均呈陽性，血管內皮標記陰性。(6)上皮樣胃腸道平滑肌肉瘤：腫瘤呈不規則散在單個或彌漫成片，向周圍組織侵襲性生長，腫瘤細胞短梭形、橢圓形、類圓形，瘤細胞上皮樣胞質呈肌樣嗜伊紅色，異型性較為明顯，部分區域可見腫瘤性凝固性壞死及核分裂象。腫瘤細胞表達肌源性標志物SMA、desmin。(7)其他原發或轉移至下消化道的具有上皮樣形態的惡性腫瘤：如未分化癌、上皮樣肉瘤、上皮樣惡性神經鞘瘤、惡性上皮樣型間皮瘤及間變性大細胞淋巴瘤等，均有其各自的臨床特點及免疫組化標志物，且不表達血管內皮標志物，必要時行分子病理檢測對鑒別診斷有輔助作用[8]。

3.2 治療及預后EAS屬于高度惡性的軟組織肉瘤，臨床上尚缺乏有效的治療手段，原則上應盡可能將腫瘤完整切除，術后輔以廣野放療，但多數進展期患者無法通過手術治療。新近研究發現P13K下游信號PDK1在血管肉瘤細胞生長過程中扮演著重要角色，PDK1抑制劑是一種更適合血管肉瘤治療的新靶向藥物[9]。Wang等[10]報道200例不同解剖部位血管肉瘤臨床表現及預后因素分析，認為腫瘤位置、大小、組織學分級、發病年齡、治療、腫瘤復發或轉移是重要的預后因素。EAS患者多因腫瘤發生轉移而死亡，最常見的轉移部位為腸旁淋巴結，其次為肺、肝臟、脾臟和骨等。本組3例標本行部分腸管及腫瘤完整切除術，1例術后出血2天死亡，1例術后2個月出現脾臟轉移，1例患者隨訪5個月目前預后良好。由于原發性下消化道EAS極其罕見，病因尚不明確，預后差，治療尚無統一標準，目前以腫瘤完整切除聯合術后放、化療為主要治療方案，但效果并不理想，尚有待更多的病例積累及分子遺傳學方面研究尋求更有效的治療方式，提高患者生存率。