重視肺內肉芽腫及瘤樣病變的病理診斷

劉樹立，王 亮，王恩華

肺內的瘤樣病變(tumor-like lesion)是指影像學或內鏡下所見懷疑腫瘤或無法與腫瘤區(qū)分的局灶性占位性病變，其病理改變可能是炎癥、炎性肉芽腫或某種增生性病變。肉芽腫性病變(granulomatous lesion)的病理所見是比較恒定的出現類上皮細胞、組織細胞、數量不等的多核巨細胞和比例不一的各種炎性細胞的結節(jié)性病變。由于目前薄層CT的廣泛應用，使得包括瘤樣病變在內的肺內小病灶被發(fā)現的比例越來越高。然而，影像學檢查雖可發(fā)現病灶，但往往很難做出明確診斷。臨床醫(yī)師根據治療原則的考慮，常會采用纖支鏡或經皮肺活檢獲取少量組織后希望獲得一個明確的病理診斷。正是由于這些小活檢材料的局限性以及病理醫(yī)師常把注意力放在病變是否為腫瘤上，有時會忽視了病變中的一些細節(jié)，使最終的病理診斷出現誤、漏診，甚至延誤治療。因此，重視肺小活檢材料中的非腫瘤性病變，提高為臨床治療的服務能力非常重要。肺內非腫瘤性病變的病理診斷種類很多，本文僅總結肺內常見的瘤樣病變及診斷要點，旨在提醒我們在日常診斷工作中對非腫瘤性肺內小活檢的注意。

1 肺內肉芽腫性病變

雖然肉芽腫性病變內比較恒定的出現類上皮細胞、組織細胞、數量不等的多核巨細胞和比例不一的各種炎性細胞，但不同原因引起的肉芽腫仍然存在較大差異，如組織壞死(凝固性、化膿性或干酪性)形狀和程度、是否存在血管炎等，需要在非特異性的病理形態(tài)改變中尋找相對特異性的改變，尋找和發(fā)現病原體對感染性肉芽腫的診斷具有重要意義。

1.1 感染性肉芽腫性病變

1.1.1細菌性肉芽腫性病變 (1)結核性肉芽腫：干酪樣壞死和抗酸染色陽性是支持診斷的特征性標志(圖1)。但在絕大多數的小活檢標本中常常缺乏典型的形態(tài)學改變，而且干酪樣壞死也并不是結核病所特有的(組織胞質菌也可出現)，抗酸染色不僅陽性率低而且并無特異性(非結核分支桿菌、軍團菌和奴卡菌等均可陽性)。由于肺結核病與非結核分支桿菌病的治療原則是不同的，因此對于病變不典型的病例，尤其是抗酸染色陰性的病例，我們常常診斷為“慢性感染性肉芽腫性病變，傾向結核(提示結核或結核不能除外)”，建議結合臨床或進一步行實驗室檢查以求協(xié)助診斷。我們可以在進行抗酸染色的同時，進行熒光定量PCR法檢測，其陽性率不僅比抗酸染色的陽性率高，也可同時做出非結核分支桿菌的診斷。細菌培養(yǎng)陽性是診斷的金標準[1-2]。(2)非結核分支桿菌病：可引起壞死性肉芽腫性炎和非壞死性肉芽腫性炎的改變，當非結核分支桿菌病引起壞死性肉芽腫性炎時不僅影像學上可見薄壁空洞形成，而且病理形態(tài)與結核病也非常相似。即使抗酸染色查見病原菌(因兩者均可能為陽性)，也需與結核病鑒別。因此，采用多引物的PCR法可同時獲得診斷和鑒別診斷[3]。(3)奴卡菌性肺炎：常見于免疫功能低下者，如艾滋病、白血病，接受器官移植或患有肺部基礎性病變的患者。奴卡菌是革蘭氏陽性的分支棒狀需氧性細菌，引起肺部的病變主要是顯著的凝固性壞死及中性粒細胞浸潤(膿腫)，慢性期以肉芽腫性炎為主[4]。壞死化膿區(qū)可見大量分支狀奴卡菌，奴卡菌體不僅在革蘭氏染色中呈陽性，在弱酸和六胺銀染色中也呈陽性(圖2)。(4)肺放線菌?。涸诨摵腿庋磕[性病變內偶可發(fā)現有分葉狀或多角形的直徑數毫米的黃白色硫磺顆粒。放線菌也為細菌，革蘭氏染色可顯示陽性的纖細分支菌絲。PAS(玫瑰紅色)和六胺銀染色(黑色分支狀菌絲)可顯示交織狀的細菌團[5]。

1.1.2真菌性肉芽腫性病變 肺部真菌病的發(fā)生率在逐年增加，從診斷和治療的角度出發(fā)也越來越受到關注。其臨床上多為機會感染，常發(fā)生在免疫力低下的老人或患有嚴重肺部疾病的基礎上，更容易發(fā)生在艾滋病、糖尿病、器官移植和惡性腫瘤或放、化療的患者中。其病理改變的共同特點是引起壞死、化膿和肉芽腫形成。六胺銀染色和PAS染色可清晰地顯示菌絲及孢子。(1)肺曲霉菌?。嚎杀憩F為曲菌球(位于支氣管或空洞內)、變應性支氣管肺曲霉菌病和侵襲性肺曲霉菌病3種形式[6]。侵襲性肺曲霉菌病表現為肺組織實變、壞死、化膿及肉芽腫，內見大量長短不一的呈45度分支的菌絲，有明顯分隔，排列成放射狀和珊瑚狀。孢子密集成群，可位于菌絲的一端呈“網球拍”狀(圖3)。菌絲的特點是與毛霉菌病鑒別的關鍵。(2)肺毛霉菌病：其病變特點是除化膿和肉芽腫外，可見大片出血伴梗塞灶，因其菌絲容易侵入血管內形成菌栓[7]。毛霉菌菌絲在HE切片中呈淡紅色，菌絲短而粗，其寬度可達10～25 μm或者更大，一般無橫隔，分支呈鈍角。(3)肺隱球菌病：病變組織呈灰白色半透明，甚至膠凍樣。病變特點是黏液樣物質多而中性粒細胞少[8]。暗視野下病灶內或在單核細胞、多核巨細胞的胞質內可見大小不等，圓形或類圓形、折光性強的圓形菌體，周圍形成透明的空隙。(4)肺孢子菌性肺炎：引起肺部病變的是耶氏肺孢子菌，而非“卡氏肺孢子菌”或“卡氏肺原蟲”[9]。最大的特點是肺泡腔內可見泡沫樣、絮狀蛋白性滲出物及泡沫細胞團，內含菌體(圖4)。六胺銀染色見包囊多呈塌陷形空殼狀或乒乓球樣外觀，囊壁染成褐色或黑色，部分囊壁可呈一對特征性的括弧樣結構。(5)肺馬爾尼菲青霉菌?。阂卜Q肺馬爾尼菲藍狀菌病，多在巨噬細胞胞質內，少量也可在胞質外[10]。菌體為圓形或卵圓形，直徑為2.5～4.5 μm，細胞中心常有一個黑色的小點(圖5)，其中最特殊而具有診斷意義的為長桿狀、粗細均勻、兩頭鈍圓的臘腸狀菌體，中央見一分隔，其與組織胞質菌不同。(6)肺莢膜組織胞質菌病：通常侵犯肺及單核吞噬系統(tǒng)，可有干酪樣壞死，形態(tài)類似于結核性肉芽腫[11]。組織胞質菌孢子主要位于泡沫樣組織細胞的胞質中，部分可位于細胞外。六胺銀染色能更清楚的顯示細胞內菌體呈球形到卵圓形，菌體可見暗染圓點的特點。PAS染色菌體的菌壁呈紅色環(huán)狀(圖6)。

1.2 非感染性肉芽腫病變在非感染性肉芽腫性病變中比較常見的是異物肉芽腫和機化性肺炎，病理診斷一般不具有較大的挑戰(zhàn)性。但結節(jié)病與結核病的鑒別及肉芽腫病性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis, GPA)的診斷，應引起高度重視。

1.2.1結節(jié)病 肺結節(jié)病的特點是其結節(jié)形態(tài)基本一致，排列緊密且“融而不合”。結節(jié)由上皮樣組織細胞緊密排列而成，可見小灶性中央壞死，偶見多核巨細胞內或單個核組織細胞內可見星狀小體。僅少量淋巴細胞或其它炎癥細胞浸潤，結節(jié)常被同心圓樣排列的纖維母細胞圍繞。對于病變不典型的病例及患者預后，常常需與結核病進行鑒別。

1.2.2類風濕性關節(jié)炎 類風濕結節(jié)多位于胸膜下，結節(jié)中心為纖維素樣壞死，周圍有上皮樣細胞呈柵欄狀或放射狀排列，最外層為肉芽組織。部分病例可出現凝固性壞死及血管炎改變。

1.2.3血管炎性病變 目前，肺內血管炎性病變的病因和發(fā)病機制尚不清楚，病變常累及肺內的小血管并伴隨肉芽腫的形成。依靠臨床及影像學明確其診斷比較困難，常通過活檢并依據病理學的診斷開展治療。(1) GPA：既往稱為韋格納肉芽腫[12]，典型的病理表現為地圖樣壞死、肉芽腫形成和纖維素樣壞死性血管炎。壞死結節(jié)內可有微膿腫，周圍是柵欄狀排列的組織細胞和多核巨細胞，血管壁纖維素樣壞死，全層有炎細胞浸潤。實驗室檢查ANCA陽性有助于診斷。(2)嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA)：其病變特點是嗜酸性粒細胞性肉芽腫、血管炎和壞死，臨床上出現哮喘、外周血嗜酸性粒細胞增多及P-ANCA(核周型ANCA)，即MPO抗體陽性有助于診斷。

2 瘤樣病變

2.1 代謝異常相關病變

2.1.1骨化性氣管支氣管病和彌漫性肺骨化癥 骨化性氣管支氣管病在纖支鏡下見氣管、支氣管黏膜有多數突向管腔的粟粒大小的結節(jié)[13]，鏡下見黏膜下有骨性(含有骨髓)成分存在(圖7A)。彌漫性肺骨化癥在實質性肺組織內見有骨化成分，應與支氣管鈣化和肺內轉移性鈣化鑒別。

2.1.2肺泡微結石癥 其為常染色體隱性遺傳病，常出現呼吸困難，肺部影像示雙肺彌漫粟粒狀結節(jié)。鏡下見肺泡腔內出現特征性的層狀、年輪狀或同心圓狀微結石形成，周圍輕度炎癥(圖7B)。進展期和末期出現肺泡壁肥厚和間質纖維化[14]。

2.1.3肺泡蛋白沉積癥 鏡下特點為肺泡腔擴張，腔內充滿嗜伊紅細顆粒狀蛋白性物質，PAS染色陽性。其中有多少不等的針狀裂隙及雜有多少不等的退變及脫落的肺泡上皮細胞。肺泡間隔正常，少量淋巴細胞浸潤，肺泡Ⅱ型上皮細胞增生[15]。

2.2 增生性瘤樣病變

2.2.1多灶微結節(jié)性肺泡上皮增生 其好發(fā)于結節(jié)性硬化癥的患者中，胸部CT表現為兩肺1～10 mm多發(fā)的磨玻璃狀小結節(jié)影。鏡下為多個境界清楚且結構相似的小結節(jié)，結節(jié)中的肺泡塌陷，有時肺泡腔不易辨認。肺泡細胞彌漫增生，呈腺樣或乳頭樣，細胞增大，但無明顯異型性[16]。非典型腺瘤樣增生和原位腺癌的間隔無坍陷，肺泡腔是開放的。

2.2.2微小肺腦膜上皮樣結節(jié) 其是具有腦膜瘤細胞特征的肺內瘤樣病變。鏡下為孤立性或多發(fā)的100 μm～3 mm微小結節(jié)，位于肺間質血管周圍，細胞呈梭形、桿狀核、漩渦樣或編織狀排列似腦膜瘤[17]。免疫組化標記vimentin、EMA、PR和CD56可呈陽性，CK、SMA均陰性。

2.2.3特發(fā)性彌漫肺神經內分泌細胞增生 其是小支氣管黏膜內直徑≤2 mm連續(xù)單層或分離的細胞小簇，表達TTF-1和神經內分泌標記。小活檢時發(fā)現此病變應警惕是否存在類癌的可能。

2.2.4細支氣管周上皮化生 其也稱lambertosis，是對肺內各種炎性病變的反應性改變，表現為細支氣管的上皮細胞沿肺泡壁向周圍的肺組織內生長和延伸，增生的細支氣管上皮細胞取代原有的肺泡細胞，形成多灶性的病變；免疫組化標記p40陽性存在連續(xù)的基底細胞層。小活檢材料需與細支氣管腺瘤及先天性囊性腺瘤樣畸形等鑒別[18]。

總之，肺內肉芽腫性病變和瘤樣病變的種類較多，而肺內小活檢取材存有局限性。診斷時要詳細了解臨床表現、影像學診斷和實驗室檢查結果。在排除腫瘤性病變的同時盡可能給出明確診斷或傾向性診斷，必要時建議再取材或建議其他的輔助檢查。對于出現肉芽腫性的病變時，建議給予特殊染色檢查和(或)核酸檢測。

①②③④⑤⑥⑦A⑦B圖1 肺結核病:典型的結核結節(jié),中央干酪樣壞死旁可見多個巨細胞(箭頭),左下角顯示典型的多核巨細胞(箭頭)圖2 組織中可見短頭發(fā)絲團狀的奴卡菌,六胺銀染色 圖3 大量有分支的菌絲,其分支呈銳角,菌絲的一端可見橢圓形孢子,狀如網球拍 圖4 肺孢子菌性肺炎:可見肺泡腔內泡沫樣或絮狀蛋白性滲出物