胃腸道神經束膜瘤4例臨床病理分析

謝曉利，李國霞，盛 霞，潘玉林，謝 蘊

神經束膜瘤是一種相對少見的良性外周神經鞘膜腫瘤，常見于軟組織和皮膚[1-2]，發生于胃腸道比較罕見。2004年Eslami-Varzaneh等[3]首次將結直腸神經束膜瘤描述為良性纖維母細胞性息肉，其特征是間質中梭形細胞增生，常伴鋸齒狀隱窩，類似于微泡型增生性息肉[4]。Groisman等[5]揭示梭形細胞的神經束膜分化，良性纖維母細胞性息肉和神經束膜瘤這兩個術語被許多胃腸病理學家互換使用。WHO(2019)神經腫瘤分類將其命名為神經束膜瘤。絕大多數結直腸神經束膜瘤表現為無蒂[6-8]，無包膜，發生在脾曲遠端[9]。本文現報道4例胃腸道神經束膜瘤，分析臨床病理特點和免疫表型特征，探討其診斷和鑒別診斷。

1 材料與方法

1.1 材料收集2017～2019年復旦大學附屬閔行醫院/上海市閔行區中心醫院診治的4例胃腸道神經束膜瘤，臨床資料均完整，通過門診或電話進行隨訪。4例患者中男性1例，女性3例，發病年齡39～65歲。腫瘤位于胃體大彎1例，結腸1例，直腸2例。瘤體直徑0.3～1 cm。4例內鏡下均表現為黏膜內息肉樣隆起，未發現其他異常；均為無蒂息肉、摘除息肉，并進行組織病理學檢查。

1.2 方法4例組織學切片均由副主任醫師復片，診斷明確。免疫組化采用EnVision兩步法染色，一抗包括：EMA、CK、CD34、S-100、vimentin、desmin、CD117和Ki-67。一、二抗以及DAB顯色劑均購自羅氏公司和上海長島公司，常規設立陰、陽性對照。光學顯微鏡下觀察，EMA、CD117、CD34陽性定義為胞膜或胞質著色；S-100陽性定義為胞核和胞質同時著色，CK、vimentin、desmin陽性定義為胞質著色。Ki-67增殖指數計算：隨機選擇10個高倍鏡視野里核表達密度最高的區域，計數陽性染色瘤細胞占所有瘤細胞比例的平均值。

2 結果

2.1 臨床特征例1，女性，39歲，體檢發現胃體大彎后壁有一白色扁平隆起，大小0.6 cm×0.6 cm，無反酸燒心、嘔吐等不適。例2，女性，56歲，因腹瀉做腸鏡檢查，直腸可見一直徑0.3 cm息肉，無蒂，表面光滑，間斷上腹部不適，腹脹。例3，男性，65歲，右半結腸癌術后19個月，術后2周化療6次，腸鏡示結腸距肛緣30 cm發現一直徑1.0 cm息肉(圖1)，無蒂，表面光滑，色澤偏紅，目前偶感右腹部隱痛不適，無腹瀉、腹脹。例4，女性，50歲，因體檢腫瘤指標升高做腸鏡檢查，直腸見息肉1枚，無蒂，直徑0.3 cm。

2.2 病理檢查腫瘤最大徑0.3～1 cm，邊界較清但無包膜，位于黏膜內呈推擠狀生長(圖2)。腫瘤由增生的梭形細胞組成，排列成層狀、束狀結構或圍繞血管漩渦狀分布(圖3)。瘤細胞呈短梭形，胞質淡染狹長、扭曲，胞膜不清，核伸展呈紡錘狀，核染色質細膩(圖4)，細胞形態溫和，異型性不明顯，無核分裂象，未見壞死。病變內梭形細胞包繞部分隱窩，隱窩擴張，呈鋸齒狀結構，類似結腸鋸齒狀病變；間質可見少量纖細的膠原纖維沉積。

2.3 免疫表型4例腫瘤梭形細胞中EMA(圖5)和CD34(圖6)均呈不同程度陽性；EMA呈弱陽性，染色模式為胞膜狹長，互相連續；CD34為局灶陽性；vimentin陽性，desmin、CD117、S-100、CK等均陰性；Ki-67增殖指數均<1%。

2.4 病理診斷4例均為神經束膜瘤。

2.5 隨訪4例患者隨訪3～26個月，均未見腫瘤復發和轉移。

3 討論

胃腸道神經束膜瘤可能是未被充分認識的病變[7]，臨床報道較少。Eslami-Varzaneh等[3]于2004年首次將黏膜內間質中梭形細胞良性增生的息肉描述為結腸纖維母細胞性息肉，合計14例。Hornick等[7]報道10例腸道神經鞘瘤，并發現其形態與文獻報道的良性纖維母細胞性息肉相似。2006年Zamecnik等[10]發現良性纖維母細胞性息肉中梭形細胞表達神經束膜標志物，提出大多數纖維母細胞性息肉應該重新歸類為神經束膜瘤。Groisman等[5]報道28例類似的病例(其中有10例以前被報道為纖維母細胞性息肉)，梭形細胞表達神經束膜免疫組化標志物，支持Zamecnik等的觀點。他們強調神經束膜瘤的EMA表達可能有限或微弱，至少應使用兩種神經束膜分化標志物來幫助準確診斷。

3.1 臨床特征胃腸道神經束膜瘤/纖維母細胞性息肉報道有157例[11]，加上本組4例，平均診斷年齡為60歲(35～87歲)，女性略多發(男 ∶女=1 ∶1.3)。患者行結腸鏡檢查的原因：常規篩查(69%)，結直腸癌患者(4%)，消化道出血或大便隱血(13%)，腹瀉、腹痛和排便習慣的改變及腸壁增厚的大型電腦斷層掃描(9%)[11]。本組4例患者有2例因常規篩查、1例因腹瀉、1例因右半結腸癌術后進行胃腸鏡檢查。雖然神經束膜瘤可能是造成這些癥狀和體征的原因，但這些關聯也可能純屬巧合。有75%的病例發生于乙狀結腸或直腸，不足15%的病例位于脾曲的近端，平均直徑為4.1 mm(1～30 mm)。大多數表現為小的無蒂息肉[6-8]，本組4例均為無蒂息肉，但Groisman等[5,9]報道，息肉可以是扁平的或無蒂的，也可以是圓形的或有蒂的。在157例患者中，86例胃腸道其他部位并發息肉，主要為腺瘤和(或)增生性息肉。目前，尚無患者復發或轉移的報道[11]。

3.2 診斷與鑒別診斷神經束膜瘤常見于軟組織、皮膚和周圍神經，但也有一些發生在胃腸道。在胃腸道中，其他梭形細胞腫瘤如胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)、神經鞘瘤、平滑肌瘤等更為常見。如果臨床或病理醫師懷疑其起源于黏膜深處，需排除GIST(鑒別診斷中唯一具有惡性潛能的腫瘤)。但是，當梭形細胞病變位于胃腸道黏膜內時，較少診斷為GIST和神經鞘瘤，更可能為節細胞神經瘤、神經束膜瘤和平滑肌瘤。腫瘤具有特征性的組織學和免疫表型特征：(1)神經束膜瘤中黏膜固有層擴大，其內可見形態溫和、單一的梭形細胞增生，瘤細胞細長梭形，有纖細的胞突，核長，一端錐形并常常彎曲，胞質豐富、弱嗜酸性，這些細胞圍繞血管和隱窩，呈同心圓或漩渦狀排列，周圍擴張的隱窩常伴鋸齒狀結構。無核分裂象及壞死，僅僅通過HE染色切片的鏡下形態學觀察較難做出明確診斷，必須依靠免疫組化標記才可確診。文獻報道GLUT1(88%)、Claudin-1(85%)均呈彌漫強陽性；EMA(78%)呈局灶陽性和弱陽性，應在高倍鏡下評估細胞膜染色方式，通常表現為胞膜狹長，互相連續；CD34(20%)通常呈局灶陽性。(2)節細胞神經瘤可在黏膜固有層內梭形細胞中查見神經節細胞，S-100陽性。(3)平滑肌瘤不累及黏膜固有層，且desmin呈陽性。(4)GIST可位于黏膜下、胃腸道固有肌層內或漿膜下，細胞較密集，CD117(91%～100%)多呈胞膜或胞質呈彌漫強陽性，約半數可同時點狀染色。(5)胃腸型神經鞘瘤位于肌壁內，與固有平滑肌之間的分界清晰，瘤細胞中S-100呈彌漫強陽性。如果沒有Claudin-1和GLUT1抗體，EMA染色是個關鍵的診斷標志物，但神經束膜瘤EMA可能陽性較弱或陰性，因此對神經束膜瘤的診斷存有爭議。據文獻報道，隨著抗原修復技術的提高和信號放大試劑盒的使用，大多數神經束膜瘤病例證實EMA呈陽性[12]。

①②③④⑤⑥

3.3 分子機制Eslami-Varzaneh等[3-4]報道結直腸神經束膜瘤與鋸齒狀隱窩相關。研究表明，神經束膜瘤可引起上皮細胞改變，或鋸齒狀息肉可促進間質中神經束膜樣細胞增生。梭形細胞與鋸齒狀病變這兩者伴隨可能只是巧合。最近，有學者提出它們是真正的混合性上皮-間質息肉，其中涉及到上皮細胞-間質轉化。在增生性息肉和廣基鋸齒狀腺瘤/息肉中已發現BRAF V600E突變[13]。同時伴腺上皮鋸齒狀變化的間質梭形細胞增生的復合病變中，其細胞遺傳學和免疫組化標記均支持其中的上皮成分是真正的鋸齒狀病變這一觀點[11,13-14]。但其中的間質成分是腫瘤性還是反應性，迄今仍有爭議。與神經束膜樣梭形細胞增生相關的鋸齒狀病變，是否與常規鋸齒狀病變相同也屬癌前狀態，目前尚不清楚。

3.4 治療及預后胃腸道神經束膜瘤屬于良性腫瘤，臨床比較少見，常為體檢偶然發現，女性略多于男性，并且與鋸齒狀病變相關，雖然與其他梭形細胞腫瘤容易混淆，但免疫組化標記EMA和CD34陽性可以輔助診斷，特別是EMA陽性，特異性較高。胃腸道神經束膜瘤患者預后較好，行手術完整切除，目前尚無患者復發和轉移報道。