原發(fā)性鼻腔鼻竇腺癌12例臨床病理分析

張慧芝，敖 爽，王淑妍，甘詠莉

WHO(2017)頭頸部腫瘤分類將鼻腔鼻竇腺癌分為2個(gè)亞型，即腸型腺癌(intestinal-type adenocarcinoma, ITAC)和非腸型腺癌(non-intestinal-type adenocarcinoma, non-ITAC)[1]。ITAC在形態(tài)及免疫表型上均類似于結(jié)腸腺癌，而non-ITAC為非涎腺型的無腸型分化的腺癌，分為低級(jí)別和高級(jí)別。此類腫瘤少見，文獻(xiàn)報(bào)道較少，且多為個(gè)案報(bào)道或小樣本分析。本文著重探討原發(fā)性鼻腔鼻竇腺癌的臨床表現(xiàn)、病理分型、病理學(xué)特征及預(yù)后，以期提高臨床和病理醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集浙江省寧波市臨床病理診斷中心2011年9月～2019年12月鼻腔鼻竇腺癌12例及患者臨床病理資料，并對(duì)HE切片進(jìn)行重新閱片。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO(2017)頭頸部腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。患者隨訪資料通過電話咨詢獲取。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色，制片，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗CK20、CK7、CDX-2、villin、Syn、p63、Calponin、S-100、TTF-1、DOG1和Ki-67及EnVision試劑盒，均購自福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征12例患者年齡43～84歲，平均65歲，男性7例，女性5例，低級(jí)別者多累及鼻腔黏膜，高級(jí)別者伴鼻竇、鼻腔的廣泛浸潤。臨床主要表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血、流膿涕，持續(xù)時(shí)間1～6個(gè)月。大部分鼻內(nèi)鏡檢查見息肉狀或乳頭狀新生物，少數(shù)呈蟲蝕樣或魚肉樣改變。所有患者均行經(jīng)鼻內(nèi)鏡外科手術(shù)切除，其中3例術(shù)后輔助放療，2例術(shù)后輔助化療(表1、2)。

2.2 病理檢查眼觀：通常表現(xiàn)為息肉狀或破碎組織，灰白或灰褐色，質(zhì)脆；少部分表現(xiàn)為破碎魚肉狀組織。鏡檢：4例ITAC，其中乳頭型2例、結(jié)腸型1例、實(shí)體型1例；乳頭型ITAC，呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，分化好，被覆單層高柱狀細(xì)胞，核分裂象少見(圖1)；結(jié)腸型ITAC，呈腺管狀、乳頭狀結(jié)構(gòu)，有時(shí)呈篩狀，核分裂象多見(圖2)；實(shí)體型ITAC，分化差，呈實(shí)性生長(zhǎng)，幾乎看不到腺管狀結(jié)構(gòu)，核深染，核分裂象易見；均能查見多少不等的潘氏細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。8例non-ITAC，其中低級(jí)別4例，高級(jí)別4例(表1，2)；低級(jí)別non-ITAC主要為均勻的小腺體或腺泡結(jié)構(gòu)，部分呈外生乳頭狀，背靠背排列，纖維間質(zhì)少或沒有，有時(shí)呈篩狀或梁狀，細(xì)胞輕度異型，被覆單層一致的柱狀或立方上皮，未見壞死，核分裂象罕見(圖3)。高級(jí)別non-ITAC顯示廣泛侵襲性生長(zhǎng)，呈實(shí)性生長(zhǎng)或巢狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性大，可見少數(shù)形成不良的腺腔結(jié)構(gòu)，核分裂象活躍，可見壞死(圖4)。免疫表型：4例ITAC中CDX2(圖5)均彌漫陽性，2例CK20彌漫陽性、2例CK20部分陽性，2例CK7局灶陽性，villin局部或部分陽性，Syn少數(shù)細(xì)胞陽性；8例non-ITAC中CK7(圖6)均彌漫陽性，2例CK20少數(shù)陽性，3例S-100部分陽性，2例DOG1腔緣陽性，CDX2均陰性。所有病例中肌上皮標(biāo)志物(Calponin、p63)及TTF-1均陰性。Ki-67增殖指數(shù)10%～85%。

2.3 隨訪及預(yù)后本組患者隨訪10～84個(gè)月，其中ITAC復(fù)發(fā)3例，轉(zhuǎn)移2例，死亡2例；non-ITAC復(fù)發(fā)4例，轉(zhuǎn)移1例，死亡3例(表1，2)。

表1 原發(fā)性鼻腔鼻竇腸型腺癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后

表2 原發(fā)性鼻腔鼻竇非腸型腺癌的臨床病理學(xué)特征及預(yù)后

①②③④⑤⑥

3 討論

ITAC通常表達(dá)CK20、CDX2、villin和MUC2，不同程度的表達(dá)CK7。最近有研究顯示特異AT系列結(jié)合蛋白-2(special AT-rich sequence-binding protein-2, SATB-2)在ITAC中均陽性，在non-ITAC中均陰性，是診斷ITAC的標(biāo)志物[2]。CDX2是腸道器官特異性標(biāo)志物，但是也有研究顯示CDX2在其它鼻腔鼻竇腫瘤中也可能表達(dá)，如未分化癌(38%)、鱗狀細(xì)胞癌(10%)、唾液腺型腺癌(10%)、小細(xì)胞癌(1/2)[3]，提示CDX2可能不是腸型分化的可靠指標(biāo)，診斷ITAC需要多指標(biāo)聯(lián)合標(biāo)記。non-ITAC通常CK7彌漫陽性，偶爾CK20局灶陽性，DOG1、S-100和SOX10多數(shù)呈陽性，腸型分化標(biāo)志物常陰性。non-ITAC偶爾可見鱗狀小體[4]，并且鱗狀小體異常表達(dá)CDX2和β-catenin核陽性，其中2例通過二代測(cè)序檢測(cè)證實(shí)有CTNNB1突變，異常表達(dá)CDX2者可能會(huì)誤診為ITAC。

ITAC和non-ITAC的鑒別非常重要，因?yàn)閮烧叩纳飳W(xué)行為和預(yù)后不同，并且還需與多種腫瘤鑒別。(1)轉(zhuǎn)移性腸癌：兩者CK20、CDX-2、villin和MUC2均陽性，但是CK7陽性提示ITAC。(2)SMARCB1(INI-1)缺失的鼻腔鼻竇癌：大部分呈鼻咽未分化癌或非角化性鱗狀細(xì)胞癌形態(tài)，但是部分有嗜酸細(xì)胞或漿細(xì)胞樣形態(tài)，并且伴不同程度的腺樣分化(管狀和篩狀結(jié)構(gòu))，可見小灶細(xì)胞內(nèi)或腺腔內(nèi)黏液，文獻(xiàn)報(bào)道的腺樣成分5%～100%不等[5]，與高級(jí)別鼻腔鼻竇腺癌形態(tài)有重疊。免疫組化標(biāo)記通常CK7陽性，偶見CK20、CDX2局灶陽性；SMARCB1(INI-1)缺失表達(dá)，對(duì)鑒別診斷有一定作用。(3)分泌性癌(secretory carcinoma, SC)：常發(fā)生于腮腺及口腔小唾液腺，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)共有6例發(fā)生于鼻腔鼻竇SC的報(bào)道[6-9]。SC表達(dá)S-100蛋白及Mammaglobin，不表達(dá)DOG1，并且有特征性的ETV6-NTRK3基因融合。最近有文獻(xiàn)報(bào)道鼻腔鼻竇低級(jí)別腺癌具有ETV6重排，有3例腫瘤均由溫和的柱狀和立方狀嗜酸細(xì)胞組成，核位于基底，呈管狀和梁狀結(jié)構(gòu)，CK7、DOG1、GCDFP-15和SOX10均陽性，單個(gè)或小簇腫瘤細(xì)胞S-100蛋白陽性，Mammaglobin陰性，2例證實(shí)ETV6-NTRK3基因融合，1例證實(shí)有ETV6-RET基因融合，作者臨時(shí)命名為“伴ETV6-重排的低級(jí)別鼻腔鼻竇腺癌”并且認(rèn)為可能是鼻腔鼻竇一種新易位相關(guān)的癌[10-11]。(4)腺泡細(xì)胞癌(acinic cell carcinoma, ACC)：低級(jí)別non-ITAC需與ACC鑒別，形態(tài)上兩者有重疊，且S-100、DOG1、SOX10等漿黏液表型均陽性，CK7可陽性，ACC絕大部分發(fā)生于腮腺，少量的發(fā)生于口腔的小唾液腺，發(fā)生于鼻腔者極其罕見，通常表達(dá)Mammaglobin。近年研究顯示NR4A3是診斷ACC高度特異性(100%)和敏感性(98%)的標(biāo)志物[12]。(5)漿黏液性錯(cuò)構(gòu)瘤(seromucinous hamartoma, SH)：SH和低級(jí)別non-ITAC有時(shí)鑒別非常困難，兩者免疫表型一致，CK7和漿黏液腺標(biāo)記(S-100、DOG1和SOX10)均陽性，腺體周圍肌上皮都缺失，CK20和CDX2均陰性。SH由小而溫和的漿黏液腺小管組成，呈小葉狀結(jié)構(gòu)，這些小管位于纖維至黏液樣間質(zhì)中，間質(zhì)通常見慢性炎細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞)浸潤。漿黏液腺小管通常由單層立方至柱狀上皮組成，與正常腺泡相比，大小和形狀幾乎無變化。SH細(xì)胞無異型、無核分裂象。低級(jí)別non-ITAC由復(fù)雜的背靠背的腺體組成，腺體間纖維間質(zhì)非常少或無，并且可以有乳頭狀、簇狀、篩狀結(jié)構(gòu)，低級(jí)別non-ITAC總是能找到浸潤的證據(jù)。

ITAC總體預(yù)后差，主要是因?yàn)榘l(fā)生部位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，難以完整切除。本組4例ITAC有3例復(fù)發(fā)，1例頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。值得關(guān)注的是，1例乳頭型ITAC發(fā)生復(fù)發(fā)并且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，但該患者至今生存(生存時(shí)間63個(gè)月)。大部分患者行鼻內(nèi)鏡下手術(shù)切除，早期低級(jí)別患者行單純手術(shù)切除，進(jìn)展期及高級(jí)別患者術(shù)后輔助放療。低級(jí)別non-ITAC具有惰性的生物學(xué)行為，5年生存率約85%，復(fù)發(fā)率25%～30%，死亡病例少見，治療一般以手術(shù)切除為主。高級(jí)別non-ITAC預(yù)后差，3年生存率約20%，患者應(yīng)行積極治療。