良性轉移性平滑肌瘤5例臨床病理分析

李 墨，陳 莉，張 勇

子宮肌瘤是育齡婦女生殖器官最常見的良性腫瘤[1]，幾乎沒有轉移能力。子宮以外部位出現組織學良性表現的平滑肌瘤，稱為良性轉移性平滑肌瘤(benign metastasizing leiomyoma, BML)，主要發生于絕經前婦女，患者既往有子宮平滑肌瘤史或伴有子宮平滑肌瘤手術史，其是一種罕見疾病[2]。BML的臨床特點為病理性良性平滑肌細胞增殖，轉移灶可以發生于多種部位，通常發生于肺部[3]，其他部位如淋巴結、腹部、深部軟組織和骨等處也可發生[4]。BML也可以同時存在于多個器官中，包括肺、肝、肌肉、心臟和盆腔。目前全球報道不足200例，其分子機制及遺傳特征均未闡明。本文現收集5例BML，結合臨床病理特征、影像學特征等進行分析，并復習相關文獻，為臨床和病理醫師的診斷、鑒別診斷、治療及預后提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料收集2008～2018年中國醫科大學腫瘤醫院病理科存檔的5例BML手術標本，并對其進行復查，包括患者年齡、病史、臨床表現、影像學特征、轉移部位、治療及隨訪。

1.2 方法免疫組化染色采用EnVision兩步法。一抗h-Caldesmon、SMA、desmin、ER、PR、WT-1、CD34、DOG1、CD117、STAT6和 Ki-67，均購自北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

2 結果

2.1 臨床特點5例患者均為女性，年齡39～53歲，平均44.4歲。5例既往均有子宮肌瘤病史，其中4例在子宮肌瘤手術切除3～20年后于肺、乳腺、前臂、腿部、腹壁等部位發現界限清楚包塊，1例體檢發現子宮肌瘤但未切除，半年后肺部及腿部發現腫物。在臨床癥狀上，除肺部占位患者會出現無明顯誘因咳嗽、咳痰外，其余部位患者大多數無明顯癥狀，多為體檢或無意中發現。轉移腫物切除術后患者均未接受進一步治療，臨床隨防1～11年，均存活(表1)。

2.2 影像學表現CT檢查表現為子宮外部位，如肺、肌肉等出現結節灶。肺部轉移結節均為單側多發結節，直徑0.5～2.5 cm(圖1)；其他部位(乳腺、前臂、腿部、腹壁)均為單發結節，直徑2～5 cm，結節均呈類圓形，邊界清，邊緣光滑，瘤體呈均質的軟組織密度，無鈣化(圖2)

2.3 病理檢查原發(子宮)及轉移部位(肺部、腿部等)的平滑肌瘤均為球形，多發或單發結節，大小不等，邊界清楚光滑，切面灰白色，質韌，漩渦狀，部分包膜。鏡下可見原發及轉移部位的平滑肌瘤均為分化成熟的平滑肌細胞，呈束狀平行或編織狀排列，密度不均，細胞梭形或卵圓形，核兩端鈍圓，胞質粉染，細胞異型性不明顯，核分裂象未見或偶見(<2個/10 HPF)，無凝固性壞死(圖3、4)。

2.4 免疫表型腫瘤細胞肌源性標志物：h-Caldesmon、SMA、desmin均陽性，非肌源性標志物ER(圖5、6)、PR、WT-1均陽性，Ki-67增殖指數均<5%；CK、CD34、S-100和CD117、STAT6、DOG1、HMB-45均陰性。

3 討論

1939年，Steiner首次在子宮多發性平滑肌瘤尸體解剖報告中發現肺內分化良好的平滑肌結節，由此提出“BML”這一概念。

BML的診斷往往需結合既往病史、影像學以及活組織穿刺或手術切除獲得的腫瘤標本組織病理學檢查；發病年齡23～77歲，好發于35～55歲，常見于行子宮切除術或有子宮肌瘤切除術史的絕經前婦女。最常見轉移部位是肺，亦可在其他部位形成腫瘤，如四肢、神經系統、骨、心臟等，甚至多個部位同時出現轉移，與國外報道不同。國內大多為單一肺轉移病例報道，而本實驗選取5例患者中除2例肺轉移外，還選取了四肢轉移及同時存在多個器官轉移病例，其中轉移腫物大多實性、少數呈囊性，其邊界清楚，大小范圍從幾毫米到幾厘米。轉移病灶大多出現在子宮肌瘤手術或治療后3個月至30年不等，常于體檢時偶然發現[5]。肺部CT為散在肺結節，雙側肺結節更常見[6]，可以空洞化，亦可形成囊腫[7]。文獻報道36例標本中PET-CT檢測提示BML具有低代謝率，類似于其他低度惡性腫瘤，該檢測方法有助于鑒別BML和惡性度高的平滑肌肉瘤[8]。本組5例患者中，4例既往有子宮平滑肌瘤手術切除病史，1例影像學提示子宮肌瘤但未行手術切除，直至發生肺和腿轉移后才行子宮肌瘤切除術，后經病理檢查證實3個部位為同源性，與文獻報道的發病情況基本吻合。臨床癥狀除肺部占位患者出現無明顯誘因咳嗽、咳痰外，其余部位患者均無明顯癥狀。肺部轉移結節為單側多發，直徑0.5～2.5 cm，實性，界清。所有病例均行手術切除，結合病史、影像學和術后病理檢查才確診為BML。

表1 5例良性轉移性平滑肌瘤的臨床特點

①②③④⑤⑥

病因學假說中，肺BML細胞來源于子宮肌瘤切除時從子宮移出的細胞，或經電動粉碎術后腹膜播散[9]，但沒有經歷手術的情況下也會發生BML[10]。還有一些病例表現BML細胞缺乏雌或孕激素受體[11]，表明起源部位可能不是子宮，但也有可能是受體下調[12]。肺BML的細胞遺傳學研究表明，其有染色體異常。Markowski等[13]觀察到細胞存在19q和22q末端缺失，這些染色體異常與既往子宮平滑肌瘤不同，后者通常涉及染色體12q14-15易位和染色體7缺失?？梢夿ML也可能來源于肺平滑肌細胞或含有平滑肌細胞的其他部位。近年大規模平行測序得到基因組證據支持肺BML和子宮平滑肌瘤之間的克隆關系，BLMH、LRP2、MED12、SMAD2和UGT1A8的相同錯義突變在子宮肌瘤和肺BML中同時發生[14]。因此BML組織起源和轉移機制仍存在爭議，未來仍需更高分辨率的平臺和更多樣本集合檢測來進一步驗證和探討。

本組5例患者轉移部位的腫瘤與子宮原發性平滑肌腫瘤具有相似的組織病理形態學特征。免疫組化結果顯示，平滑肌標記h-Caldesmon、SMA、desmin均陽性，ER、PR陽性率達100%，Ki-67增殖指數<5%。但仍需與以下疾病鑒別：(1)肺轉移性平滑肌瘤需與肺原發腫瘤鑒別：①平滑肌瘤病，兩者均多發、無包膜、可見下陷的肺泡或支氣管上皮，此時病史(子宮肌瘤或子宮肌瘤手術史)是鑒別的關鍵。②錯構瘤，除了平滑肌成分外，往往還有軟骨、脂肪、纖維等成分。③淋巴管平滑肌瘤病，臨床罕見，腫物囊性居多，直徑0.5～5 cm，進展期呈類似蜂窩狀的彌漫囊性表現?；颊叱Ｓ泻粑щy及自發性氣胸，鏡下表現為肺間質中不成熟樣的平滑肌細胞的多灶性增生，免疫組化顯示腫瘤細胞中HMB-45、actin、ER、PR均陽性。(2)肺外其他部位轉移性平滑肌瘤需與間葉源性梭形細胞腫瘤鑒別：①平滑肌肉瘤，腫物增長迅速，一般體積較大，切面灰白色呈魚肉樣，伴出血、壞死及囊性變，細胞具有明顯的異型性，病理性核分裂象多見(>5個/10 HPF)，同時伴凝固性壞死，Ki-67增殖指數>60%。②神經鞘瘤，大部分具有完整包膜，切面淡黃色或灰白色，半透明，有光澤，鏡下腫瘤細胞分成束狀區(Antoni A區)和網狀區(Antoni B區)，免疫組化標記S-100蛋白通常陽性，而肌源性標志物陰性。③間質瘤，胃腸道及盆腹腔、腹膜后均可發生，周界相對清楚，呈結節狀或多結節狀，大多數病例免疫組化標記CD117、CD34、DOG1均陽性，Ki-67增殖指數不一。④孤立性纖維性腫瘤，腫物呈圓形或類圓形，境界清楚，瘤細胞間可見形狀不一的膠原纖維，腫瘤細胞中CD34、BCL-2、CD99、STAT6通常陽性。

目前，BML尚無統一標準治療方案；有癥狀的BML首選手術切除。BML表現為激素依賴性生長，雌激素代謝物可促進誘變，從而產生BML[15]。已有研究表明對此類患者使用激素療法，如GnRH類似物，選擇性雌激素受體調節劑，選擇性孕酮受體調節劑和芳香酶抑制劑的治療方法有助于縮小腫瘤大小[16]。在不能手術的病例中，雙側卵巢切除術和激素治療也是很好的替代方法。也有研究表明單側卵巢切除術足以引起肺BML的消退[17]。

綜上所述，現階段BML的良性生長模式已得到普遍認可，雖然其轉移機制尚不清楚，但預后一般較好。本組診斷中仍以影像資料、組織病理學結果為主要診斷標準。因其好發于育齡期婦女，特別是既往存在子宮肌瘤病史，在轉移結節診斷上應結合病史加以鑒別，必要時推薦多學科診療討論。