低分子肝素治療對不明原因復發性流產妊娠結局影響的Meta分析

陳東亞 趙宏利

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續2次或2次以上、妊娠時間在28周之內停止的現象。每次流產多發生于同一妊娠月份，其臨床經過與一般流產相同[1]。據流行病學研究報道，有1%～2%的女性罹患此病[2]，且單次自然流產后再次流產率為14%，而有兩次流產史的女性的流產率增加到24%[3]。近年來，RSA已成為臨床研究的熱點。RSA病因復雜，目前所發現的病因主要包括染色體異常、母體內分泌異常、母體生殖道異常、生殖道感染、免疫功能異常、宮頸功能不全、血栓前狀態等，但仍有少數病因不明者，稱為不明原因RSA（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。目前由于 URSA病因不明確，因此臨床缺乏針對性的治療藥物。有研究發現，使用低分子肝素治療可改善URSA患者妊娠結局[4-5]。但由于低分子肝素的給藥方式及其抗凝的藥理作用，其在妊娠女性中應用的安全性也一直被臨床關注。本研究擬通過Meta分析評價低分子肝素在URSA患者治療中的療效性和安全性問題，為臨床提供依據。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國知網、萬方數據庫，檢索時間為建庫至2019年7月。中文檢索詞：低分子肝素、依諾肝素、那屈肝素、達肝素、流產、妊娠；英文檢索詞：low molecular weight heparin、enoxaparin、dalteparin、nadroparin、pregnancy、recurrent spontaneous abortion、recurrent spontaneous miscarriage。

1.2 納入標準 文獻按照以下標準篩選：（1）臨床隨機對照試驗；（2）公開發表的期刊論文以及研究生學位論文；（3）隨機對照研究必須包括低分子肝素與對照組比較，對照組可以是安慰劑或者常規治療，但不可使用其他抗凝藥物（如阿司匹林）；（4）研究對象流產史≥2次（28周內妊娠丟失）；（5）排除有抗磷脂抗體證據的患者；（6）排除內分泌異常、生殖道畸形、生殖道感染、免疫功能異常、遺傳性因素等引起的RSA患者。（7）以妊娠結局（如活產率、持續妊娠12周以上成功率、早產率、妊娠并發癥發生率）、不良反應作為結局指標。

1.3 資料提取 由2位研究者獨立審查所檢索出的文獻，先根據標題、摘要排除不符合本研究的文獻，然后進一步查看全文，提取符合上述納入標準的文獻資料。提取內容包括第一作者、發表時間、隨機方法、干預措施、結局指標。結局指標包括活產率、持續妊娠12周以上成功率、早產率、妊娠并發癥發生率及不良反應。對有爭議的資料，尋求第三方的意見。根據Cochrane偏移評價工具5.1.0版[6]對文獻進行質量評價，包括：（1）隨機序列的產生；（2）分配方案隱藏；（3）是否采用盲法；（4）結果數據完整性；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚來源。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.3統計軟件。二分類變量用OR及其95%CI表示，連續變量采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD）及其 95%CI表示。當 P＜0.1或I2＞50%時，認為納入研究間具有異質性，采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。對存在異質性的研究進行靈敏度分析；對研究項目較多的進行亞組分析；對于不能提供原始數據的研究采用描述性分析。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 經初步檢索數據庫獲得文獻1 141篇，經文獻查重，閱讀文章標題、摘要排除后得到文獻105篇，再經過進一步閱讀全文篩選，排除非臨床隨機對照試驗、研究對象不符合、干預措施不符合等文獻，最終納入文獻12篇[7-18]，共2 079例患者。文獻基本信息見表1。

2.2 納入文獻的質量評估 納入文獻均為臨床隨機對照研究，其中8篇提及隨機分配方法，4篇實行了分配隱藏，僅1篇實行了雙盲；4篇對文獻結局指標完整性偏倚進行了評價，剩余均未提及隨訪脫落情況；2篇文獻對結果進行了選擇性報告，見圖1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 活產率比較 共納入10篇文獻[7-12，14-15，17-18]，共1 566例患者。納入文獻之間異質性檢測P＜0.05，I2＞50%，存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，結果顯示 OR=2.52，95%CI：1.47～4.32，P＜0.05，說明使用低分子肝素治療URSA可增加活產率，見圖2。

2.3.2 持續妊娠12周以上成功率比較 共納入6篇文獻[8，14-18]，共1 473例患者。納入文獻之間異質性檢測P＜0.05，I2＞50%，存在異質性，選用隨機效應模型進行分析，結果顯示 OR=2.45，95%CI：1.21～4.98，P＜0.05，說明使用低分子肝素可增加URSA患者持續妊娠12周以上成功率，大大降低了早期流產率，見圖3。

2.3.3 早產率比較 共納入4篇文獻[8，14，17-18]，共1 088例患者。納入文獻之間異質性檢測P＞0.05，I2＜50%，說明不存在異質性，選用固定效應模型進行分析，結果顯示 OR=0.89，95%CI：0.59～1.34，P＞0.05，說明使用低分子肝素對早產無影響，見圖4。

2.3.4 妊娠并發癥發生率比較 共納入5篇文獻[13，15-18]，共1 192例患者。分別比較兩組子癇前期[13，15-18]、胎兒生長受限[13，16，18]、羊水過少[13，16]、胎盤早剝[17-18]的發生率。納入文獻之間異質性檢測P＞0.05，I2＜50%，說明不存在異質性，選用固定效應模型進行分析，結果顯示 OR=0.45，95%CI：0.28～0.71，P＜0.05，說明使用低分子肝素治療可降低URSA患者妊娠并發癥的發生率，見圖5。

2.3.5 不良反應 納入文獻中有10篇[8-9，11-18]提及了不良反應，其中提及發生出血的有 8 篇[8-9，12-14，16-18]，包括陰道出血、鼻出血、皮膚淤斑等；提及發生血小板減少癥的有5篇[8-9，14-16]，其中1篇提到血小板減少癥非肝素所致[14]；提及皮膚硬塊或瘙癢的有 5 篇[8，13-15，17]；提及胃腸道反應的2篇[16，18]，僅1篇[17]發現血栓栓塞和胎兒畸形情況。

圖1 納入文獻質量評價圖

圖2 活產率比較森林圖

圖3 持續妊娠12周以上成功率比較森林圖

圖4 早產率比較森林圖

圖5 妊娠并發癥發生率比較森林圖

2.3.6 發表偏倚評價及靈敏度分析 Meta分析發現，評價活產率和持續妊娠12周以上成功率的文獻存在異質性，故進行了靈敏度分析，發現剔除文獻[14]可降低異質性，因此進一步分析評價納入文獻。納入文獻大多數未進行雙盲設計，僅文獻[14]進行了雙盲設計，且使用了安慰劑，文獻質量評分最高，故本研究并未剔除該項文獻。以活產率為指標繪制了漏斗圖，結果顯示兩組活產率漏斗圖左右不對稱，考慮存在發表偏倚的可能，見圖6。

圖6 活產率漏斗圖

3 討論

目前臨床上由于URSA病因不明，無法進行針對性治療，且其發病率日益增高，而尚無有效的治療藥物，給患者帶來較大困擾。低分子肝素是傳統的抗凝藥物，其藥理作用是通過與抗凝血酶Ⅲ結合，抑制凝血因子Xa活性，從而快速抑制血栓形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結合。相較于普通肝素，低分子肝素不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中[19]，因此FDA將其確定為妊娠期B類藥物[20]。近年來低分子肝素在生殖領域方面的應用和研究越來越多，尤其是用于治療由抗磷脂綜合征、血栓前狀態、自身免疫性疾病等引起的RSA。隨著研究發現，低分子肝素除在抗凝方面的作用外，還具有免疫調節功能，能夠促進滋養細胞的增殖、侵襲及分化，抑制滋養細胞凋亡，保護血管內皮細胞，促進胎盤形成等[21-22]。由于低分子肝素在抗凝和免疫調節上的多方面優勢，使得臨床醫師將其用于URSA的治療。目前臨床常用的低分子肝素有依諾肝素鈉、那屈肝素鈣和達肝素鈉等，臨床觀察證實這些低分子肝素可改善妊娠結局[4-5，23]，但由于缺乏大樣本的研究證據，使用低分子肝素治療URSA的療效和安全性尚存在爭議。本文通過收集分析低分子肝素治療URSA的臨床研究文獻，進一步分析其對URSA患者妊娠結局的影響和母嬰安全性，為臨床指導用藥提供依據。

本Meta分析對比了低分子肝素和常規保胎治療在URSA患者活產率、早產率、持續妊娠12周以上成功率、妊娠并發癥和不良反應發生方面的差異。結果提示，使用低分子肝素可提高URA活產率、持續妊娠12周以上成功率；同時，低分子肝素還能減少URSA妊娠并發癥發生率；而使用低分子肝素并不影響早產率。這可能是低分子肝素的抗凝作用和免疫調節作用增加了胚胎的血流灌注、促進了滋養細胞的發育等，最終能夠影響妊娠結局。低分子肝素的多方向治療特點可能是改善URSA患者妊娠結局的重要原因，有待進一步的基礎性研究。納入文獻對于不良反應的記錄詳略差別較大，故本文僅對此進行了描述性分析，并未進行對比分析，從各文獻記錄的不良反應看，使用低分子肝素并不增加不良反應的發生，但總體來說報道病例較少，還需更多的臨床數據支持。

關于納入的文獻質量方面，整體文獻質量偏差，多數研究未采用雙盲設計；且通過漏斗圖顯示納入文獻存在發表偏倚可能，希望以后能納入更多高質量的文獻進行深入分析。

綜上所述，本Meta分析結果提示，使用低分子肝素有利于改善URSA的妊娠結局，且其安全性也較高，但是仍然存在一定的問題，例如納入的文獻數量偏少、質量較差，低分子肝素劑量、對照組常規治療方法不統一，研究過程中無法排除偏倚，研究結果缺乏再次驗證等都會影響研究質量，故在今后的研究中應該收集更多優質文獻加以改善。