中藥治療抑郁癥的研究進展

張浩怡　張鶴鳴

[摘要]目前，抑郁癥已成為全球不可忽視的一類嚴重危害人類身心健康的精神類疾病。臨床上常用的抗抑郁藥多由化學合成，普遍存在副作用大、起效緩慢、療效差等問題。傳統中藥在治療抑郁癥等精神類疾病上具有獨特的治療經驗，因此為開發尋找具有療效好、副作用小的抗抑郁藥提供了可能。本文基于近期不同的抗抑郁中藥研究，重點關注臨床及動物實驗中抗抑郁中藥的作用機理，針對單味及復方中藥的抗抑郁機理進行梳理概括，為中藥在抑郁癥臨床治療及基礎研究提供一定的參考依據。

[關鍵詞]抑郁癥;中藥;機制;抗抑郁

[中圖分類號] R277.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0025-05

Research progress of Chinese medicine treating depression

ZHANG Hao-yi? ?ZHANG He-ming▲

Institute of Brain Science and Rehabilitation Medicine， South China Normal University， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China

[Abstract] At present， depression has become a kind of mental illness that can not be ignored， which seriously endangers human physical and mental health. Antidepressant has been widely used in the clinic which are mostly chemically synthesized， with disadvantages of large side effects， slow onset， and poor efficacy. Traditional Chinese medicine has unique experience in treating depression and other psychiatric diseases， so it is possible to develop antidepressants with good efficacy and small side effects. Based on recent researches on different antidepressant Chinese medicine， this paper focuses on the mechanism of antidepressant Chinese medicine both in clinical and animal experiments， summarizes the antidepressant mechanism of single and compound Chinese medicine， so as to provide the necessary theoretical basis for Chinese medicine in clinical treatment and basic research.

[Key words] Depression; Chinese medicine; Mechanism; Antidepressant

抑郁癥是一類嚴重危害人類身心健康的精神類疾病，其臨床表現以情緒低落為主要特征，首先表現出心情低落、快感缺失到后期的痛不欲生、悲痛欲絕、甚至最后發展到絕望厭世，出現自殺傾向或行為。據世界衛生組織預測到2020年抑郁癥將成為世界上第二大的疾病[1]。臨床上開發的多種抗抑郁藥物大多治療效果不理想且普通存在治療周期長、副作用大、藥物依賴性強等不足。因此尋找和開發具有高效、副作用小的抗抑郁藥物成為抑郁癥治療的關鍵。中醫藥在抑郁癥上有獨特的治療優勢，主要表現在中藥治療抑郁癥方面有豐富的經驗及大量的臨床研究，同時獲得了一定獨特的療效及降低了藥物的副作用，如減輕患者對于藥物依賴性。目前中藥在抑郁癥治療多從單味中藥及活性成分或者古代經典方及加減入手[2]。本文基于近期不同的抗抑郁中藥研究，重點關注臨床及動物實驗中抗抑郁中藥的作用機理，針對于單味及復方中藥的抗抑郁機理進行梳理概括，為中藥在抑郁癥臨床治療及基礎研究中提供一定的參考依據。

1單味中藥及活性成分

1.1理氣藥

1.1.1柴胡? 柴胡在臨床上常用于治療難治性抑郁癥，其有效成分為柴胡皂苷，無明顯不良反應，并且具有口服易吸收等特點。現代藥理研究已證實柴胡總皂苷可以縮短小鼠懸尾和強迫游泳的不動時間，揭示柴胡總皂苷具有抗抑郁作用。進一步研究發現柴胡總皂苷抗抑郁作用可能與其增加小鼠海馬突觸蛋白表達，誘導激活AMPA受體和隨后的mTOR信號通路有關[3]。柴胡皂苷A是柴胡的主要成分之一，其給藥能夠增加CUMS大鼠蔗糖偏好，降低新穎性抑制喂養試驗的攝食潛伏期，縮短強迫游泳試驗的不動時間;對于CUMS大鼠HPA軸和神經炎癥有調節作用，促進海馬BDNF-TrkB信號傳遞。這些結果提示柴胡皂苷A對大鼠具有抗抑郁作用，其作用可能與海馬神經內分泌、神經炎癥和神經營養系統的恢復有關[4]。柴胡皂苷-D是柴胡另外一種主要成分，可以緩解CUMS大鼠的抑郁樣行為，其機理涉及到調節海馬LPA1/RhoA/ROCK2信號通路，抑制神經元凋亡[5]或通過調整HPA軸功能與增加海馬神經發生及神經營養功能[6]有關。

1.1.2枳殼? 現代研究發現枳殼的水提物能夠顯著縮短小鼠在強迫游泳和懸吊實驗中的不動時間，體外實驗進一步驗證了枳殼水提物及其四種主要成分如橙皮苷等對皮質酮誘導PC12細胞神經毒性具有保護作用，這些結果提示枳殼水提物具有一定的抗抑郁作用[7]。橙皮苷是枳殼的有效成分之一，現代藥理學研究發現橙皮苷能夠調節體內和體外HMGB1/RAGE/NF-κB信號通路和BDNF/TrkB通路來降低炎癥細胞因子水平起到神經保護作用，從而改善CUMS小鼠的抑郁樣行為[8]。

1.1.3香附? 王君明等[9]證實香附活性醇提取物具有抗抑郁作用，能夠縮短小鼠懸尾實驗和強迫游泳實驗中的不動時間。在“行為絕望”動物模型，有研究發現香附醇提物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位能夠顯著縮短小鼠強迫游泳和懸尾實驗的不動時間，增加大腦單胺類神經遞質5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的含量，提示香附醇提物具有改善小鼠抑郁樣行為的作用[10]。香附抗抑郁的網絡藥理學研究中發現，香附的抗抑郁作用主要通過參與黏著斑信號通路、神經營養因子信號通路、促性腺激素釋放信號通路來改善神經元生長發育，減少神經元損傷和調控中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、ErbB和趨化因子等信號轉導通路參與炎性反應及免疫反應調節從而發揮抗抑郁效應[11]。

1.2補益藥

1.2.1人參? 現代研究發現人參的多種成分均具有一定的抗抑郁效果。有報道稱人參總皂甙可以通過激活海馬GSK-3β-CREB信號通路和改變可塑性蛋白的含量來改善皮質酮誘導小鼠的抑郁樣癥狀[12]。Wang等[13-15]研究發現，人參皂苷Rb1在CUMS模型老鼠的抗抑郁效果可能與海馬CA3和前額葉皮質中單胺類受體[5-HT能、去甲腎上腺素（NE）能和多巴胺能]和氨基酸能受體[谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）能]有關，另外還與海馬和前額葉皮質的BDNF-TrkB-CREB信號通路的激活有關。人參皂苷Rg1是人參抗抑郁作用研究較多的一種成分之一，其抗抑郁機制涉及到多個腦區，包括海馬、前額葉皮質、杏仁核等腦區，與HPA軸、HPG軸、神經發生、神經可塑性、單胺類神經遞質（5-HT、NE等），神經營養等多個環節有關[16-20]。此外，Rh2、R-PHQ和S-PHQ等人參成分也表現出抗抑郁作用，其機理與BDNF/TrkB和Sirt1/NF-κB信號通路有關[21]。

1.2.2紅景天? 在對重度抑郁癥患者臨床治療上，紅景天盡管在療效上不如舍曲林，但其比舍曲林的副作用少，耐受性強，表明紅景天有益于輕中度抑郁癥的治療[22]。動物實驗研究發現，紅景天的主要成分紅景天苷可以降低嗅球切除大鼠的前額葉皮層中的白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）水平，抑制NF-κB的激活，恢復額葉前皮質異常的單胺類系統，從而發揮抗抑郁作用[23]。此外有研究發現紅景天苷不僅可減少海馬腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1β水平，增加海馬糖皮質激素受體（GR）和腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，還能減少下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的表達，顯著降低血清中皮質酮水平[24]。

1.2.3巴戟天? 現代臨床研究已證實巴戟天寡糖膠囊能有效緩解輕、中度抑郁癥的臨床病情。劉志慧[25]在關于巴戟天寡糖膠囊治療腎陽虧虛型輕中度抑郁癥的臨床研究中，對97例腎陽虧虛型輕中度抑郁癥患者采用巴戟天寡糖膠囊治療，證實了巴戟天寡糖膠囊對于抑郁患者治療的安全性和有效性。在動物實驗中，巴戟天的有效成分巴戟天寡糖能夠逆轉CUMS大鼠的糖水偏好度下降和強迫不動時間的延長等抑郁樣行為，進一步研究發現其抗抑郁作用機制可能是通過調節大鼠內側前額葉皮層的BDNF-GSK-3β-β-catenin通路來提高大鼠抗壓能力[26]。

1.3其他藥物

臨床上發現不僅理氣藥和補益藥有一定的抗抑郁作用，在其他類藥物上也陸續發現了抗抑郁作用。如貫葉金絲桃與選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）抗抑郁藥物相比，貫葉金絲桃在治療輕中度的抑郁癥患者上，表現出更好的療效，具有更高的安全性[27]。解表藥中有關紫蘇的藥理研究發現紫蘇揮發油能夠改善CUMS小鼠的抑郁樣行為，可能與其增加5-HT及代謝產物5-HTAA的濃度，降低IL-6、IL-1β和TNF-α的水平有關[28]。遠志作為養心安神藥的一種，發現遠志的水提物可以通過調節抑郁癥關鍵腦回路中谷氨酸能突觸來發揮快速抗抑郁作用[29]。平肝熄風中的天麻被報道具有一定的抗抑郁作用，其抗抑郁主要是通過5-HT及DA等單胺神經遞質[30]和神經營養進行調節[31]。活血化瘀藥川芎的有效成分川芎嗪藥理研究發現其可改善小鼠的抑郁樣行為，恢復慢性社會失敗應激CSDS誘導的BDNF信號通路的減少和海馬神經發生[26]。

2中藥復方治療抑郁癥

由于單味中藥在臨床上治療抑郁癥中表現出的療效不明顯，用藥量大，同時還存在藥物本身的不良反應等諸多因素，因此在臨床上使用單味中藥治療疾病的運用案例較少，多用中藥復方治療抑郁癥。一方面中藥復方能很好地體現中醫的整體觀和辨證論治的思想;另外一方面中藥復方用藥量少且能夠兼顧一些次要癥狀，更好地發揮中藥的治療特色。

2.1中藥復方

2.1.1四逆散? 臨床上發現四逆散聯合米氮平片治療抑郁癥效果顯著，安全性高[32]。現代藥理研究證實了四逆散具有抗抑郁效果。周靜洋等[33]觀察到四逆散給藥能縮短抑郁模型小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間和降低γ-干擾素（IFN-γ）在血清中的含量，阻斷炎性因子誘導雙加氧酶（IDO）激活途徑，降低IDO的含量及活性，進而調節TRP-KYN代謝產生抗抑郁效果。在研究四逆散對早年應激大鼠的抗抑郁影響中發現四逆散干預能夠緩解母嬰分離應激所致大鼠的體重增長降低，糖水偏愛率下降，以及強迫游泳中不動時間延長的抑郁樣行為;同時證實四逆散給藥能通過5-HT1A受體CREB/BDNF途徑改善母嬰分離誘導大鼠的抑郁樣行為[34]。

2.1.2柴胡疏肝散? 柴胡疏肝散具有疏肝解郁、行氣止痛之功效，為疏肝理氣代表名方。在關于柴胡疏肝散治療抑郁癥臨床效果的Meta分析中發現單獨使用該方治療抑郁癥效果明顯優于抗抑郁藥，驗證了該方在治療抑郁癥上的有效性和安全性[35]。藥理學研究中發現其能夠抑制抑郁模型大鼠海馬中c-Jun氨基端激酶（JNK）的表達，改善大鼠的抑郁樣癥狀[36]。除此之外，其抗抑郁機制可能涉及到能量代謝、色氨酸代謝以及肝臟解毒功能[37]，近期有報道稱柴胡疏肝散能夠下調海馬中miR-124的表達和釋放MAPK14和Gria3信號通路，促進海馬突觸的形成從而改善CUMS大鼠的抑郁樣行為[38]。

2.1.3逍遙散? 逍遙散在臨床及動物研究中均已證實了其具有明顯的抗抑郁效果。在動物研究中發現逍遙散在多個腦區及多個作用環節中起到抗抑郁作用。有研究團隊發現逍遙散可通過調節CUMS小鼠下丘腦apelin-apj系統發揮其抗抑郁效果[39]。逍遙散在慢性束縛應激大鼠產生的抗抑郁作用可能與海馬中色氨酸代謝通路的改變有關[40]。有研究發現改良版逍遙散能夠通過改善海馬神經發生和糾正慢性應激誘導小鼠的BOLD-fMRI信號，發揮抗抑郁作用[41]。

2.1.4開心散? 藥理研究表明，開心散給藥能夠通過增加應激小鼠腦內的腎上腺素、DA、5-HT的含量調節中樞單胺類神經遞質系統[42]，同時也能作用于海馬神經營養因子系統[43]來減輕應激大鼠的抑郁癥狀。另外在突觸方面，開心散能夠上調應激大鼠海馬突觸蛋白的表達，促進海馬突觸傳遞發揮抗抑郁作用[44]。值得注意的是，開心散還能夠克服抗抑郁西藥耐藥性副作用等問題。有報道稱開心散能降低氟西汀耐藥性抑郁大鼠海馬中TNF-α水平和血清中白介素-2（IL-2）和TNF-α水平，同時增加海馬和血清中IFN-γ和白介素-10（IL-10）水平，提示開心散能夠調節多種炎癥途徑改善氟西汀耐藥性抑郁大鼠的行為[45]。

2.1.5甘麥大棗湯? 臨床上發現采用甘麥大棗湯治療腦卒中后抑郁癥具有較好的臨床效果，不良反應少[46]。在關于甘麥大棗湯對抑郁癥治療安全性和有效性的Meta分析中發現甘麥大棗湯本身具有抗抑郁效果，聯合抗抑郁藥可進一步減少抗抑郁藥的副作用，提高療效[47]。在動物實驗上，使用甘麥大棗湯不僅能降低強迫游泳大鼠腦內3，4-二羥基苯乙酸（DOPAC）和DOPAC/DA比例，還可以提高5-HT和DA的濃度，進而調節單胺類神經遞質系統發揮抗抑郁效果[48]。

2.2其他復方

除上述提到的復方外，其他中藥復方中也發現了抗抑郁作用。如左金丸乙醇提取物能夠顯著提高小鼠海馬紋狀體中NE、5-HT的含量以及紋狀體中DA的含量，進一步調節單胺類神經遞質系統緩解抑郁模型小鼠不動時間延長的抑郁樣行為，發揮抗抑郁效果[49]。在越鞠丸對應激小鼠長期抗抑郁研究中，Xue等[50]證實了越鞠丸具有長期抗抑郁效果，發現其抗抑郁作用可能與海馬中的PKA-CREB-BDNF信號通路激活有關。

3小結與展望

無論是單味藥還是復方藥，其抗抑郁的機理均涉及到多個環節，包括單胺類神經遞質系統、神經炎癥、神經可塑性以及神經營養等方面，其中以單胺類神經遞質的研究最為常見，尤其是5-HT系統。抗抑郁藥的作用部位主要是海馬、皮質、杏仁核、中縫背核、下丘腦等腦區和血液。其中大多數抗抑郁中藥均可在海馬和皮質兩個腦區起作用。提示無論是單味中藥還是復方中藥都是通過多環節、多部位、多靶點效應來發揮其抗抑郁作用。

綜上所述，中藥對于抑郁癥治療有良好的效果，可選擇的藥物種類繁多，并且對藥物的依賴性較低，不良反應少，同時在現代醫學也得到認可。但也存在一些問題，如中醫對于抑郁癥的臨床診斷缺乏統一的標準，中藥復方成分復雜，對于抗抑郁的具體機理尚不明確。同時一些中藥的抗抑郁效果僅在動物實驗進行過驗證，缺乏一定的臨床研究基礎。盡管中藥在抗抑郁研究中仍存在一定的不足，但其在抑郁癥治療中仍具有廣闊的前景。臨床需要進一步加大對抗抑郁藥物有效成分及復方的探索，使中醫藥充分發揮其在抑郁癥方面的作用，更好地服務于抑郁癥的患者。

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（收稿日期：2019-11-28? 本文編輯：任秀蘭）

[作者簡介]張浩怡（1996-），女，華南師范大學腦科學與康復醫學研究院2019級在讀碩士研究生，專業：微生物與生化藥學，研究方向：藥物應用

通訊作者：張鶴鳴，男，教授，碩士研究生導師，研究方向：中藥及新藥研究開發、生物醫學光子學