卡格列凈治療女性糖尿病伴射血分數(shù)降低的心力衰竭患者的臨床療效及其作用機制研究

魏云杰，王俊峰，程飛，許海軍，王靜

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，其代表藥物包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈等，其作用機制是抑制腎小管重吸收葡萄糖，促進葡萄糖從尿液中排出[1]。臨床研究表明，SGLT-2抑制劑能夠使糖尿病合并心力衰竭患者獲益[2]。DAPA-HF研究進一步證實無論是否合并糖尿病，達格列凈均能明顯降低心力衰竭患者心血管死亡率或心力衰竭惡化發(fā)生率[3]，但該研究僅納入237例中國人，且無性別亞組的進一步分析，因此，心力衰竭患者獲益這一效應是SGLT-2抑制劑的類效應還是達格列凈的獨特效應尚不得知，且其對女性心力衰竭患者的療效如何亦不知。本研究旨在分析卡格列凈對女性糖尿病伴射血分數(shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者的療效，并探討其相關作用機制，以期為臨床工作提供更多參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9—10月于湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的女性糖尿病伴HFrEF患者102例，均符合《2017年 美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）成人慢性心力衰竭診斷治療指南》中關于HFrEF的診斷標準[4]及《2019年美國糖尿病協(xié)會糖尿病醫(yī)學診療標準》中的糖尿病診斷標準[5]。納入標準：（1）年齡＞18歲；（2）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級為Ⅱ～Ⅲ級，原發(fā)病包括冠心病、擴張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等；（3）血糖控制不達標。排除標準：（1）射血分數(shù)保留及中間值的心力衰竭；（2）血流動力學不穩(wěn)定；（3）安裝輔助循環(huán)裝置；（4）甲狀腺功能亢進癥性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性、重度主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓；（5）伴有高死亡風險因素，如惡性心律失常、心源性休克等；（6）合并消化道出血、嚴重脫水、休克等血容量嚴重不足情況；（7）入院時伴有其他創(chuàng)傷或嚴重肝腎功能不全；（8）合并感染；（9）合并惡性腫瘤。根據(jù)治療方法將所有患者分為對照組（n=54）與試驗組（n=48）。對照組患者平均年齡（59.8±12.4）歲；原發(fā)病：冠心病28例、高血壓心臟病18例、擴張型心肌病5例、肺源性心臟病3例。試驗組患者平均年齡（61.3±14.8）歲；原發(fā)病：冠心病26例、高血壓心臟病17例、擴張型心肌病3例、肺源性心臟病2例。兩組患者年齡（t=0.557）、原發(fā)病（χ2=0.451）比較，差異無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學院附屬太和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 對照組患者給予常規(guī)藥物治療，其中抗心力衰竭藥物治療遵循《2017年ACC/AHA成人慢性心力衰竭診斷治療指南》[4]，包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）類藥物〕、螺內(nèi)酯、β-受體阻滯劑（美托洛爾緩釋片或比索洛爾），酌情使用正性肌力藥物（毛花苷C或地高辛）等；降糖藥物治療遵循《2019年美國糖尿病協(xié)會糖尿病醫(yī)學診療標準》中的用藥推薦[5]，包括二甲雙胍、磺脲類/非磺脲類藥物、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、胰島素、胰島素增敏劑等。所有患者根據(jù)原發(fā)病酌情調(diào)整治療方案。

1.2.2 試驗組 試驗組患者在常規(guī)藥物治療基礎上給予卡格列凈（默克雪蘭諾有限公司生產(chǎn)，批準文號：注冊證號H20170375）起始劑量100 mg/d，口服，最大劑量為300 mg/d。

兩組患者均治療2個月。當患者出現(xiàn)嚴重藥物不良反應、嚴重并發(fā)癥需特殊處理時需終止研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能指標 記錄治療前后兩組患者心率、6 min步行距離、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），其中NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測，試劑盒由羅氏公司提供，生產(chǎn)批號：170574。所有患者入院時進行心臟超聲多普勒檢測，主要觀察左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.3.2 糖代謝指標 記錄治療前后兩組患者空腹血糖（FBG）、餐后血糖（PBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c），并計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.3.3 炎性因子及氧化應激指標 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血10 ml，采用雙抗體夾心ELISA檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1（IL-1）和白介素6（IL-6），試劑盒購于R&D公司，嚴格按照說明書進行操作。抗氧化試劑盒由上海放射免疫分析技術(shù)研究所提供，按說明書操作使用放射免疫法檢測丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。

1.3.4 住院時間及治療費用 記錄兩組患者住院時間及治療費用。

1.3.5 不良反應 觀察治療期間兩組患者藥物不良反應發(fā)生情況，包括低血糖、嚴重胃腸道反應、心悸、皮疹、肝腎功能減退等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標 兩組患者治療前心率、6 min步行距離、NT-proBNP、LVEDD、LVESD、LVEF及治療后心率、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者治療后6 min步行距離長于對照組，NT-proBNP低于對照組，LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 糖代謝指標 兩組患者治療前FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR及治療后PBG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者治療后FBG、HbA1c、HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分數(shù)

心率（次/min） 6 min步行距離（m） NT-proBNP（ng/L） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 92.1±17.4 74.8±16.3 384.3±71.5 495.6±111.6 5 452±1 236 1 777±548 61.4±10.4 58.7±9.6 52.6±8.3 49.7±6.8 37.2±6.8 41.5±7.6試驗組 48 93.7±17.3 71.5±15.2 376.5±85.3 574.3±131.6 5 635±1 430 1 236±632 60.6±8.5 57.5±7.4 53.1±7.9 48.1±7.1 36.8±6.4 45.5±8.2 t值 0.464 1.053 0.502 3.268 0.696 4.622 0.422 0.701 0.311 1.162 0.305 2.556 P值 0.644 0.295 0.617 0.002 0.488 ＜0.001 0.674 0.485 0.757 0.248 0.761 0.012組別 例數(shù)

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標比較（±s）Table 2 Comparison of glycometabolism indexes between the two groups before and after treatment

注：FBG=空腹血糖，PBG=餐后血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)

組別 例數(shù) FBG（mmol/L） PBG（mmol/L） HbA1c（%） HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 9.3±3.1 7.8±2.5 18.7±5.8 14.3±4.2 8.4±1.2 7.4±1.1 11.3±3.4 7.5±2.2試驗組 48 9.4±3.6 6.7±2.1 19.2±6.5 13.2±4.2 8.4±1.4 6.4±1.1 11.0±3.6 4.6±1.4 t值 0.196 2.394 0.427 1.302 0.306 4.236 0.486 8.026 P 值 0.845 0.018 0.670 0.196 0.760 ＜0.001 0.628 ＜0.001

2.3 炎性因子 兩組患者治療前TNF-α、IL-1、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者治療后TNF-α、IL-1、IL-6均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 氧化應激指標 兩組患者治療前MDA、SOD、GSH-Px比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；試驗組患者治療后MDA低于對照組，SOD、GSH-Px高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 住院時間及住院費用 對照組患者住院時間為（17.8±5.5）d，住院費用為（22 654.8±5 536.8）元；試驗組患者住院時間為（11.5±4.3）d，住院費用為（15 245.4±3 986.6）元。試驗組患者住院時間短于對照組（t=6.407，P＜0.001），住院費用低于對照組（t=7.670，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義。

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1=白介素1，IL-6=白介素6

TNF-α IL-1 IL-6治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 38.4±12.5 23.3±9.6 28.5±11.5 14.4±6.6 93.5±37.8 51.1±26.7試驗組 48 37.8±11.3 15.4±6.5 27.6±9.6 9.4±3.8 85.7±35.4 31.4±11.6 t值 0.253 4.805 0.426 4.612 1.072 4.728 P 值 0.801 ＜0.001 0.671 ＜0.001 0.286 ＜0.001組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）Table 4 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶

MDA（mmol/L） SOD（U/ml） GSH-Px（U/g·Hb）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 54 17.3±7.2 11.5±4.2 65.8±21.2 112.4±33.6 73.2±22.698.4±31.4試驗組 48 17.6±6.9 7.4±3.6 68.4±23.6 153.3±45.3 72.3±23.8 114.6±36.8 t值 0.214 5.260 0.586 5.215 0.196 2.399 P值 0.831 ＜0.001 0.559 ＜0.001 0.845 0.018組別 例數(shù)

2.6 不良反應 治療期間對照組患者發(fā)生低血糖12例（22.2%），高于試驗組患者的3例（4.2%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.168，P=0.023）。兩組均無死亡病例。

3 討論

慢性心力衰竭是臨床常見病、多發(fā)病，與糖尿病如影隨形[6]。臨床上約20%的心力衰竭患者合并糖尿病，且其不良事件發(fā)生風險增加[7]。研究表明，HbA1c水平每增加1%，心力衰竭患者的住院風險就增加36%[8]。而傳統(tǒng)降糖藥盡管可以從不同途徑調(diào)控血糖，但無法降低心血管終點事件或心力衰竭發(fā)生風險。目前改善HFrEF患者預后的藥物主要是RAAS阻滯劑、β-受體阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑，但部分患者治療效果仍不理想，尤其是絕經(jīng)后女性，且這一特殊人群將會有更高的心血管事件發(fā)生風險[9]。DAPA-HF研究證實，心力衰竭患者無論是否合并糖尿病，達格列凈均能降低心血管復合終點事件發(fā)生率[3]，但這一結(jié)論是否能外推至中國女性或其他SGLT-2抑制劑是否有類似作用，尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后6 min步行距離長于對照組，NT-proBNP低于對照組，LVEF高于對照組，提示卡格列凈能有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能，使患者有獲益，這可能與卡格列凈具有抗炎、抗氧化作用有關。需要注意的是，經(jīng)過2個月的治療，盡管LVEF明顯提高，但LVEDD及LVESD變化不大，可能是本研究的隨訪時間較短。

研究表明，高血糖對心臟及血管有確定性損傷，主要是源于晚期糖基化產(chǎn)物的生成[10]。大量的糖基化產(chǎn)物堆積可誘發(fā)嚴重的氧化應激及炎性反應，這兩者相互疊加，將會協(xié)同損傷血管內(nèi)皮及誘發(fā)心肌細胞凋亡，而受損的血管及心肌細胞會再次激發(fā)炎性反應及氧化應激，形成惡性循環(huán)[11]。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者治療后 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-1、IL-6、MDA低于對照組，SOD、GSH-Px高于對照組，提示卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代謝，減輕患者的炎性反應及氧化應激，可能是與SGLT-2可直接排糖，因葡萄糖的直接排出減少了機體代謝與運轉(zhuǎn)，減少糖基化產(chǎn)物有關，使血糖更加容易控制[11-12]。卡格列凈因抗炎、抗氧化應激作用，在一定程度上減輕了胰島素抵抗，從而保護胰島細胞，使胰島素平穩(wěn)分泌并釋放[13]。既往研究表明，與磺脲類藥物相比，卡格列凈還可使血清促炎瘦素減少25%，血清抗炎脂聯(lián)素增加17%，繼而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，最終減輕心肌損傷[14-15]。但卡格列凈是直接還是間接發(fā)揮抗炎、抗氧化作用目前尚不清楚，值得進一步探討。

本研究結(jié)果還顯示，試驗組患者住院時間短于對照組，住院費用低于對照組，可能是由于卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的糖代謝及減輕炎性反應、氧化應激，進而降低住院時間及住院費用。本研究結(jié)果顯示，治療期間對照組患者低血糖發(fā)生率高于試驗組，提示卡格列凈可有效降低女性糖尿病伴HFrEF患者的低血糖發(fā)生率，可能是當卡格列凈排糖到一定程度時，腎臟就不會進一步排糖從而保證機體的基本需要，因此低血糖發(fā)生率也更低。

綜上所述，卡格列凈可有效改善女性糖尿病伴HFrEF患者的心功能、糖代謝，縮短住院時間并降低住院費用，這可能與卡格列凈抗炎、抗氧化作用有關。同時，本研究也存在一定局限性：（1）因本研究為開放性研究，患者知道使用的藥物，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；（2）本研究的隨訪相對簡略，只做了治療后2個月的單次隨訪，無法真實準確反映患者治療后的動態(tài)變化；（3）本研究隨訪時間短，未能觀察到卡格列凈抗心室重構(gòu)的結(jié)果；（4）卡格列凈是直接還是間接發(fā)揮抗炎、抗氧化作用尚值得進一步探索。

作者貢獻：王靜進行文章的構(gòu)思與設計，對文章整體負責、監(jiān)督管理；魏云杰、王靜進行研究的實施與可行性分析、數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學處理、論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校；魏云杰、王俊峰、程飛、許海軍、王靜進行數(shù)據(jù)收集；魏云杰、王俊峰、王靜進行結(jié)果的分析與解釋；魏云杰撰寫論文。

本文無利益沖突。