重組人干擾素α1b霧化吸入治療新型冠狀病毒肺炎的回顧性臨床研究

周 帆，張 瑩，李維亮，趙 燕，趙琳琳，劉 靜，周呈瑞，童 玲，余愛榮（中國人民解放軍中部戰區總醫院，湖北 武漢430070）

2019年12月，在湖北省武漢市出現了一系列急性呼吸系統疾病，研究人員將病原體基因測序后確定為未曾出現的β冠狀病毒[1]，稱為2019新型冠狀病毒（2019-novel coronavirus，2019-nCov）。在五個多月的時間里，國內外已有超過400萬名患者感染新型冠狀病毒[2]。在這些被感染的患者中，病情嚴重者可快速進展，出現多器官功能衰竭等嚴重并發癥，最終導致死亡[3]，對公共健康及經濟發展產生了重大的影響。然而，針對2019冠狀病毒病（corona virus disease-19，COVID-19），到目前為止還未證實有特效的抗病毒藥物[4]。為了在短時間內滿足臨床防治新型冠狀病毒感染的迫切需求，截止3月中旬，國家衛健委先后共發布《新型冠狀病毒肺炎診療方案》七個版本（以下簡稱方案）。從第一版到第七版方案，均推薦可試用α-干擾素（interferon alpha，IFN-α）霧化吸入。IFN-α作為廣譜抗病毒藥物，還具有一定的抗炎作用[5-6]。目前有少量研究認為，IFN-α對新型冠狀病毒感染可能有一定的治療作用[7-8]。故本研究旨在探討重組人干擾素α1b聯合其他抗病毒藥物治療COVID-19的臨床療效及安全性，以期為臨床治療該病提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集我院2020年1月24日- 2月24日出院的COVID-19確診患者的臨床資料。納入標準：符合國家衛鍵委制定的COVID-19確診標準[9]。排除標準：危重型患者、未達出院標準但轉到其他定點醫療機構繼續治療或隔離的患者。本回顧性研究已獲得我院醫學倫理委員會審批，批件號：[2020]006。

1.2 治療方案及分組方法

1.2.1 常規治療措施 均按照國家衛健委印發的各版方案進行治療，包括臥床休息、有效氧療，部分患者必要時給予呼吸支持治療，并注意維持水、電解質平衡及內環境穩定。

1.2.2 主要治療用藥 入院期間主要抗病毒藥物治療方案包括：①注射用重組人干擾素α1b（每支30 μg；深圳科興生物工程有限公司；批號：202001014） 300 ～500萬U，加入滅菌注射用水2 mL，霧化吸入，bid；②洛匹那韋/利托那韋（200 mg/ 50 mg/片；艾伯維公司；批號：1117944）2片，口服，bid；③鹽酸阿比多爾片（每片100 mg；石藥集團歐意藥業有限公司；批號：386200102）200 mg，口服，tid；④利巴韋林注射液（0.1 g/1 mL；天津金耀集團湖北天藥藥業股份有限公司；批號：031911041）0.5 g，ivgtt，q 12 h；⑤連花清瘟膠囊（每粒0.35 g；石家莊以嶺藥業股份有限公司；批號：B1912023）4粒，口服，tid；⑥其他藥物：糖皮質激素、丙種球蛋白、胸腺肽、抗菌藥物等。

1.2.3 分組 2020年1月24日- 2 月24日出院的COVID-19確診患者共計132例，其中危重型患者11例、未達出院標準但轉到其他定點醫療機構繼續治療或隔離的患者2例予以排除，共119例COVID-19確診患者納入本項研究。將使用重組人干擾素α1b霧化吸入的患者納入觀察組，未使用重組人干擾素α1b霧化吸入的患者納入對照組。

1.3 評價指標

①對比兩組患者治療前后主要癥狀改善的時間，如發熱、咳嗽（包括干咳及咳痰）、乏力、氣促、胸悶、肌肉酸痛、納差等。②觀察兩組患者治療前后的肺部CT炎癥滲出灶吸收情況，對比好轉時間。③觀察兩組患者咽拭子采樣的SARS-CoV-2核酸在治療后的轉陰時間。使用實時熒光PCR法特異性檢測SARSCoV-2核酸。連續2次核酸檢測陰性判斷為轉陰（采樣時間間隔24 h以上）。④對比兩組患者的出院時長。⑤對比兩組不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布以均數±標準差表示，使用t檢驗；非正態分布數據以中位數與四分位數間距（Q25，Q75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜ 0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料

納入本研究的119例確診COVID-19患者中，72例使用重組人干擾素α1b霧化吸入（觀察組），47例未使用重組人干擾素α1b霧化吸入（對照組）。兩組患者在年齡、性別、基礎疾病、發病病程、主要臨床癥狀（如發熱、乏力、咳嗽、氣促等）等臨床基線資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），有可比性。見表1。

表1 觀察組和對照組基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between observation group and control group

2.2 兩組患者使用抗病毒藥物治療情況

在觀察組的72例患者中，除使用重組人干擾素α1b霧化吸入以外，有16例聯合使用另1種抗病毒藥物（22.2%），有55例聯合使用另外兩種抗病毒藥物（76.4%），有1例在住院期間還使用了另外3種抗病毒藥物（1.4%）。在對照組的47例患者中，有8例使用1種抗病毒藥物（17.0%），有36例使用2種抗病毒藥物（76.6%），有3例在住院期間使用3種抗病毒藥物（6.4%），聯用的抗病毒藥物主要有洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、阿比多爾、連花清瘟膠囊等。見表2（觀察組在使用重組人干擾素α1b的基礎上加用其他抗病毒藥物，對照組均未使用重組人干擾素α1b）。

表2 觀察組和對照組抗病毒藥物使用情況對比.例Tab 2 Comparison of antiviral treatment between observation group and control group. case

2.3 臨床治療效果比較

觀察組與對照組患者的部分癥狀，如體溫恢復正常時間、咳嗽、氣促、乏力、肌肉酸痛好轉時間對比，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），觀察組時間均短于對照組。但胸悶、納差好轉時間差異并無統計學意義（P＞ 0.05）。兩組的SARS-CoV-2核酸轉陰時間、住院時間差異無統計學意義（P＞ 0.05）。觀察組患者肺部CT好轉時間短于對照組，兩者差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 觀察組與對照組臨床治療效果比較Tab 3 Comparison of clinical treatment effect between observation group and control group

2.4 兩組患者藥品不良反應發生情況

在治療過程中，患者發生不良反應主要表現為肝功能損害、皮疹、腹痛、腹瀉、惡心、心律不齊、高血糖等，具體見表4。觀察組發生不良反應11例（15.3%），對照組發生不良反應13例（27.7%），兩組患者不良反應均較輕微，經對癥治療后好轉，差異無統計學意義（χ2= 2.509，P＞ 0.05）。

3 討論

廣譜抗病毒藥物IFN-α的抗病毒作用主要通過提升主要組織相容性復合體抗原的表達，促進人體免疫系統識別被病毒感染的細胞[10]，并作用于干擾素受體，激活靶細胞表達抗病毒蛋白，起到一定抗病毒作用。此外，IFN-α還可增強免疫調節功能，激活T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等免疫細胞，抑制病毒的侵襲過程[11]。

COVID-19到目前為止尚無療效明確的抗病毒藥物，推薦IFN-α用于COVID-19的治療，主要基于前期IFN-α對于嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）及中東呼吸系統綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的體內外研究結果[7,12-14]。這是因為2019-nCoV與MERS-CoV、SARSCoV均屬于β冠狀病毒，三種病毒的基因序列有一定的相似性[15]。針對COVID-19，目前有限的研究顯示使用IFN-α聯合其他藥物可縮短肺部影像學好轉時間，還可起到改善氧飽和度等作用[7-8,16]。在上述研究中IFN-α的給藥方法大多為皮下注射，而方案中推薦可試用IFN-α的給藥方式為霧化吸入，根據文獻報道[17]，IFN-α霧化吸入給藥的生物利用度不足全身給藥的1%。另一方面，我國目前尚無 IFN-α霧化制劑，現在用于霧化吸入治療的多為注射制劑，而使用注射制劑霧化較難達到霧化顆粒的要求，從而影響藥物在氣道及肺部的沉積。因此使用IFN-α霧化吸入治療COVID-19的效果需要更多的臨床研究進一步證實。本回顧性研究結果提示，觀察組患者的體溫恢復、乏力、咳嗽、氣促等癥狀及肺部CT好轉時間短于對照組（P＜ 0.05）。由此推測IFN-α1b霧化吸入聯合其他抗病毒藥物治療可能對COVID-19的部分癥狀及肺部滲出的吸收有一定的改善作用。

表4 觀察組與對照組藥品不良反應發生情況對比Tab 4 Comparison of adverse drug reactions between observation group and control group

目前COVID-19的抗病毒藥物治療研究中，部分抗病毒藥物可導致不良反應發生率升高[18]。IFN-α常見的不良反應有發熱、疲勞，還可出現頭痛、肌痛、惡心等不適。這些不良反應大多為一次性和可逆性，且多為全身給藥途徑的相關研究得出的結論。本研究中的患者使用IFN-α300～500萬U為霧化吸入給藥，有研究[19]證明，在吸入1800萬U的IFN-α后，血液中未檢出IFN-α。這種以呼吸道和肺為靶器官的直接給藥方法，有著局部藥物濃度高、用藥量少、全身不良反應較少等特點[20]。但是在使用大劑量IFN-α霧化的情況下，仍可出現發熱、惡心、頭痛、流感樣癥狀等不良反應，其中發熱的發生率與IFN-α劑量的大小呈正相關[19]。另外，IFN-α注射液中含有的輔料可能刺激支氣管，從而誘發支氣管痙攣等不良反應出現。因此在治療過程中仍需警惕不良反應的發生。

常規情況下，需采用前瞻性的隨機對照試驗來觀察藥物的臨床療效與安全性，但在疫情爆發的1月～2月，醫療資源的緊張、對新型冠狀病毒肺炎疾病的未知及其他多種因素的影響，難以進行前瞻性的隨機對照研究。據報道，多項在中國臨床試驗網登記的COVID-19相關的藥物臨床試驗均被迫中止或放棄，其中包括中日友好醫院曹彬教授團隊的瑞德西韋隨機、雙盲、對照研究[21]，因入組病例不足，臨床試驗被迫停止。目前COVID-19治療藥物相關臨床試驗研究進展較緩慢，暫時還無法證實IFN-α、瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林等藥物是否有明確的療效。

本研究除危重型及未達出院標準但轉到其他定點醫療機構繼續治療或隔離的患者外，將我院2020年1月24日- 2 月24日出院的所有COVID-19確診患者均納入分析，避免了回顧性研究中因篩選病例可能出現的偏倚，分析結果對于新型冠狀病毒肺炎的臨床治療有一定的參考意義。但作為單中心的回顧性研究，本研究存在樣本量較小、IFN-α用藥時機及療程差異、不能排除聯用藥物的影響等局限性。因此，重組人干擾素α1b霧化吸入治療COVID-19的臨床療效及安全性評價，仍需開展大樣本、前瞻性、隨機對照研究來進一步證明。