急性后循環大血管閉塞橋接治療與直接取栓結局及相關因素研究：一項多中心前瞻性隊列研究

聶曦明，溫淼，楊中華，繆中榮，劉麗萍

自2015年至今，多項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）為急性缺血性卒中血管內治療（endovascular treatment，EVT）的應用提供了證據支持[1-4]。目前對于4.5 h內急性前循環大血管閉塞患者，靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）橋接EVT是指南推薦的標準治療模式[5]，但EVT前是否必須行IVT仍存在爭議。首項針對此問題的RCT研究——中國三級醫院大血管閉塞性急性缺血性卒中患者直接機械取栓治療（Direct Intra-arterial Thrombectomy in Order to Revascularize AIS Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals，DIRECT-MT）研究證實，急性前循環大血管閉塞的患者4.5 h內EVT治療的90 d功能預后不劣于IVT+EVT橋接治療[6]。然而另有一些高質量隊列研究結果顯示EVT前應用IVT更有利于改善患者預后[7-10]。已有研究顯示對于急性后循環大血管閉塞患者，EVT同樣優于標準內科治療[11]，但EVT前應用IVT的有效性和安全性仍不明確。本研究旨在探討對急性后循環大血管閉塞患者，EVT與IVT+EVT橋接治療的有效性和安全性差異及可能原因。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性多中心隊列研究，2018年7月-2019年5月連續納入全國18家分中心符合條件的患者。入組標準：①年齡≥18歲；②明確診斷為急性后循環大血管閉塞的缺血性卒中；③發病4.5 h內；④接受IVT+EVT或EVT治療。急性后循環大血管閉塞定義為基于影像診斷的急性基底動脈閉塞，或因椎動脈閉塞所致基底動脈無血流。

1.2 研究方法 由研究人員收集患者的一般資料、既往病史、基線臨床信息、影像信息、隨訪信息等，并進行電子信息登記錄入。本研究收集的影像信息包括患者入院期間所有訪視點的CT、MRI及DSA影像資料，影像判讀采用盲法判讀的方法，由2名5年以上神經影像診斷經驗的放射科醫師獨立完成圖像分析，如分析結果有異議，將會商確定。所有研究資料保存在中心數據庫，并由質控人員進行全程管理及質量控制。本研究方案由首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會及各分中心倫理委員會通過，并對所有納入研究的患者及家屬進行告知并簽署知情同意書。

1.2.1 研究分組與治療 所有納入患者均在各分中心接受基于指南要求的標準EVT、IVT+EVT治療及圍術期管理。EVT前基于指南要求并在4.5 h內接受標準IVT治療的患者納入橋接治療組（IVT+EVT），未接受IVT的EVT患者納入直接取栓（direct endovascular treatment，D-EVT）組。研究者根據患者病情采用合適的治療。

1.2.2 關鍵變量與結局的定義 本研究前瞻性地收集基線特征、EVT或IVT治療、圍術期治療及主要和次要結果等關鍵變量信息。入院時采用NIHSS評分評估卒中的嚴重程度。采用基于術前DSA的美國介入治療神經放射學會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射學會（Society of Interventional Radiology，SIR）分級法進行側支循環評估[12]。血管再通良好定義為mTICI≥2b。采用DSA結果評估術后血管殘余狹窄率。

主要結局為發病90 d良好神經功能預后，定義為mRS評分0～2分。次要結局包括發病90 d內全因死亡、術后血管良好再通、癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。根據歐洲協作性急性卒中溶栓試驗（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）2標準[13]，sICH定義為EVT后7 d內NIHSS評分升高≥4分的顱內出血。

1.3 統計學方法 分類變量用頻數（%）表示，連續變量用中位數（四分位數）或表示。分類變量的單變量分析采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。連續變量的分析采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用多變量Logistic回歸分析兩組之間的OR和95%CI?；赑＜0.05的單變量分析結果結合理論和臨床經驗，最后對潛在混雜因素（年齡、性別、基線NIHSS評分、到院時間、卒中前mRS、既往卒中病史）在多元Logistic回歸分析中進行校正。采用軟件SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）進行統計分析。本研究的統計學顯著性檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

研究共納入132例符合條件的急性后循環大血管閉塞患者，排除9例失訪患者后，共有123例患者進行最終分析?？傮w患者平均年齡62.79±11.07歲，男性85例（69.11%）。中位NIHSS評分為23分。其中D-EVT組98例（79.67%），IVT+EVT組25例（20.32%）。D-EVT組未接受靜脈溶栓主要原因包括溶栓禁忌證（17例，17.35%），院內延遲超過4.5 h（35例，35.71%），患者或家屬拒絕（18例，18.37%），由醫師判讀靜脈溶栓無效或有害而未行治療（20例，20.41%）和不明原因（17例，17.35%）?；颊呖梢蛞环N或多種原因未行靜脈溶栓。

2.1 基線特征 與IVT+EVT組相比，D-EVT組平均年齡更大（63.9±11.3歲vs58.6±9.3歲，P=0.02）。既往病史、卒中分型、發病時間等基線變量在兩組間的差異無統計學意義（表1）。

2.2 治療流程與再通效果 IVT+EVT組中靜脈溶栓中位時間為160 min。所有患者入院到穿刺時間為160 min，兩組間差異無統計學意義（158 minvs215 min，P=0.31），穿刺到再通時間差異亦無同繼續意義（117 minvs122 min，P=0.84）。D-EVT組取栓≥3次比例更高（26.52%vs8.00%，P=0.04）。在兩組中沒有發現其他關鍵變量差異有統計學意義（表2）。

2.3 主要結局和次要結局 主要結局分析顯示，經校正混雜因素后，IVT+EVT組90 d良好神經功能預后比例顯著高于D-EVT組（aOR0.2，95%CI0.06～0.71，P=0.01）。次要結果：與IVT+EVT組比較，D-EVT組的90 d死亡（aOR4.62，95%CI0.91～23.42，P=0.06）、sICH（aOR3.43，95%CI0.34～34.29，P=0.29）比例更高但差異無統計學意義。兩組間EVT后良好再通率差異也無統計學意義（表3）。

3 討論

既往比較D-EVT和IVT+EVT療效的研究和薈萃分析得出不同甚至相互矛盾的結果[6-10]。不同研究設計可能是導致結果差異的主要原因。本研究表明，對于急性后循環大血管閉塞患者，與D-EVT治療相比，在4.5 h內啟動IVT聯合EVT治療90 d的神經功能預后更佳。對于急性后循環大血管閉塞患者，標準的IVT橋接EVT可能仍是首選治療方式，該結果需高質量RCT結果進一步證實。

表1 兩組患者基線資料比較

既往研究顯示急性前循環大血管閉塞患者EVT之前進行IVT可帶來包括早期血栓碎裂、微血管再灌注、再通改善等可能優勢[14-16]。本研究結果顯示對于后循環卒中，EVT前應用IVT與90 d良好預后相關，并與更低的90 d死亡有接近統計學顯著差異的相關趨勢，但與術后再通比例無關。術后殘余狹窄比率在兩組間也無顯著差異。另有研究認為IVT與缺血性卒中患者出血轉化風險增加、EVT啟動延遲、血栓不良移位等相關[17-19]。本研究中顯示sICH在IVT+EVT組似乎更少，同時EVT啟動時間等耗時過程也沒有顯著延長，這提示隨著IVT和EVT在卒中中心的廣泛推廣和應用，可使相關時間延誤大幅縮短。另外，本研究還發現在橋接治療組中取栓次數≥3次人數顯著少于直接取栓組，提示EVT前應用IVT有可能降低取栓的操作難度。

目前同類RCT和高質量研究多僅探討急性前循環大血管閉塞患者EVT與IVT療效差異，而針對后循環大血管閉塞患者的研究數量較少且質量參差不齊[6，9]。一項納入急性基底動脈閉塞的登記研究結果顯示，在基底動脈閉塞患者中，與標準的內科治療相比（包括IVT），聯合血管內治療患者預后更好（aOR3.08，95%CI2.09～4.55，P＜0.01）[11]。目前沒有充足的證據支持D-EVT治療后循環急性缺血性卒中的優越性。Phan等[20]研究納入前后循環缺血性卒中患者，結果顯示IVT+EVT和D-EVT兩種治療策略在90 d的良好神經功能預后和死亡率方面沒有差異。本研究僅納入后循環缺血性卒中患者，最終結果顯示出橋接治療的優勢。這可能由于后循環卒中IVT后出血轉化比率相對較低，同時后循環系統存在多個微血管分支吻合，靜脈溶栓的微血管再灌注改善獲益更明顯[21]。

本研究存在一定局限性。首先，由于樣本量過小及真實世界觀察性研究的原因，研究入組由研究者決定，可能存在選擇偏倚（例如IVT禁忌證）。盡管如此，在兩組基線資料中并沒有發現顯著的基線不平衡，此外在結果分析中通過多變量回歸及矯正混雜因素來解決這個問題。另外D-EVT組中大量患者是基于IVT禁忌證或其他原因，這些因素均可能影響結局，因此本研究結果需謹慎解讀。正在進行的分層納入前后循環大血管閉塞的RCT（NCT03494920）研究結果將進一步驗證本研究結果。

表2 兩組流程與治療相關指標比較

表3 主要結局和次要結局的多因素分析

【點睛】本研究比較了急性后循環大血管閉塞患者直接取栓與橋接治療的療效差異。研究結果提示對于發病4.5 h內的急性后循環大血管閉塞患者，標準的靜脈溶栓橋接血管內治療可能仍是首選治療方式。