rtPA溶栓24 h內使用加味星蔞承氣湯治療急性腦梗死痰熱腑實證的臨床研究

王 駿，龔 帆，Joana Schr?der，李婷婷，潘衛東

缺血性腦卒中占腦卒中的60%～70%，在中老年人中發病率較高，已經成為我國第一位死亡原因，具有較高的致殘率，一直缺乏有效的治療手段，一旦致殘會給家庭與社會帶來沉重的負擔[1]。從2013年起根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]要求對發病在4.5 h內的急性缺血性腦卒中病人進行靜脈溶栓治療。由于重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓治療具有一定的出血風險，根據國內外指南要求，缺血性腦卒中靜脈內溶栓24 h內不推薦使用抗血小板聚集與降纖、抗凝藥物，對于中醫具有活血化瘀功效的藥物(草藥或成藥)也不推薦使用，常規是在溶栓24 h(±4 h)復查頭顱CT或進行磁共振成像(MRI)檢查除外顱內出血以后，根據個體情況選擇使用抗血小板、降纖或抗凝以及活血化瘀類中藥[3]。因此，在靜脈溶栓24 h(±4 h)觀察期即使病人病情進展也不能使用預防與治療缺血性腦卒中藥物，存在溶栓后再閉塞的風險，也可能延誤治療。我院在靜脈溶栓治療中堅持中西醫結合的方針，探索能夠在急性缺血性腦卒中rtPA治療24 h使用的可進一步改善病人癥狀的藥物。傳統中醫藥星蔞承氣湯具有涼血祛瘀、行氣通腑的功效，常用于緩解急性腦梗死病人的臨床癥狀[4]，王永炎院士根據多年臨床經驗，認為痰熱腑實證是急性腦梗死的最常見證型[5]，提出腦梗死急性期的治療原則為涼血祛瘀、化痰通腑，使用星蔞承氣湯治療急性腦梗死取得了良好的臨床效果[6]。基于前人的經驗和基礎，本研究采用隨機、對照的方法，觀察急性腦梗死痰熱腑實證病人rtPA溶栓24 h內使用加味星蔞承氣湯的臨床效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年8月—2019年6月在上海中醫藥大學附屬曙光醫院腦病科住院治療的缺血性腦卒中病人255例，經中醫辨證為痰熱腑實證型[7]，按照指南[2]要求經rtPA溶栓。使用隨機數字表法將病人隨機分為對照組(127例)與治療組(128例)。

1.2 診斷標準 西醫按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[2]中急性腦梗死溶栓適應證的標準進行診斷；中醫中風的診斷標準與痰熱腑實證證型判斷標準參照《中風病診斷與療效評定標準(試行)》[7]，其中痰熱腑實證是指除中風神經功能缺損之外，包含以下兩種及以上癥候：①面紅；②煩躁或亢奮；③腹脹或便秘；④黃痰或濃痰或喉中痰鳴；⑤舌尖紅或舌質暗紅或有瘀斑；⑥苔黃或黃膩；⑦脈洪大或弦或滑。

1.3 納入標準 ①符合上述中西醫結合診斷以及證型的判斷標準；②發病在4.5 h內完成rtPA溶栓治療；③年齡18～85歲；④病人或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①溶栓前確診為短暫性腦缺血發作(TIA)者；②由腦血管炎、腫瘤或寄生蟲等引起的腦卒中樣發作者；③合并有嚴重心血管疾病、心肌疾病及心力衰竭不適合溶栓者；④肝腎功能損害，即血糖過高時在溶栓時間窗內無法降至15 mmol/L以下或血糖過低時無法升至2.7 mmol/L以上者；⑤凝血功能異常或出血傾向者；⑥近3周有消化道出血、潰瘍以及臟器手術者；⑦妊娠、哺乳期婦女、精神障礙及過敏體質者。

1.5 脫落與剔除標準 ①治療中發現不符合標準而被誤納入者；②治療中出現嚴重不良事件、抵觸服用中藥者；③服用與中藥相關的藥物過敏者；④死亡者；⑤失訪者。

1.6 治療方法 所有病人均按照指南在時間窗內進行rtPA溶栓治療，具體如下：根據病人體質量計算阿替普酶(商品名：愛通立，勃林格殷格翰公司生產)的用藥總劑量(0.9 mg/kg)，先在1 min之內靜脈推注總劑量的10%，剩余劑量利用控制閥在60 min內持續靜脈輸注完，同時密切關注全身出血情況以及心率、血壓等生命體征。溶栓之后兩組病人均按照臨床指南進行治療[2]，包括控制血壓和血糖、穩定電解質，同時進行強化降脂、護胃等治療，在rtPA溶栓24 h(±4 h)復查頭顱CT或MRI，確定無顱內出血后選用抗血小板聚集、降纖或抗凝等治療等。對照組病人靜脈溶栓后給予常規西醫治療，如控制血壓、血脂和血糖，神經保護以及溶栓24 h后抗血小板聚集、抗凝等[2]。住院觀察10 d，隨訪90 d。治療組在對照組治療的基礎上，在溶栓當日(24 h之內)加用加味星蔞承氣湯治療，組方：全瓜蔞15 g，膽南星12 g，大黃3 g，厚樸10 g，枳實10 g，郁金10 g，地龍12 g，丹參15 g，白術12 g。每日1劑，由上海中醫藥大學附屬曙光醫院制劑室統一煎制，每劑100 mL，早晚分服，昏迷不醒、吞咽障礙病人采用鼻飼。用藥10 d，住院觀察10 d，隨訪90 d。

1.7 觀察指標

1.7.1 主要臨床評價指標 溶栓前(即入組當天)、溶栓10 d、隨訪90 d時進行美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[8]、改良Rankin量表(mRS)評分[8]，并且計算mRS評分在0～2分內的病人所占百分比。

1.7.2 次要臨床評價指標 觀察兩組溶栓后顱內出血例數、隨訪90 d內再發腦梗死情況。

1.7.3 安全性指標 觀察兩組溶栓前與溶栓治療10 d后與隨訪90 d時的血、尿、便常規及心、肝、腎功能等實驗室指標，并且以心率、血壓作為治療后的安全性指標。

2 結 果

2.1 臨床資料比較 在臨床觀察結束時，治療組有1例病人因心力衰竭合并呼吸衰竭死亡，1例病人因嚴重肺部感染死亡，1例病人無法忍受口服中藥湯劑中斷治療；失訪4例，治療組共有121例病人完成最后臨床評價；對照組1例因嚴重肺部感染合并呼吸衰竭死亡，1例因不明原因消化道出血伴腎衰竭死亡，失訪1例，對照組最終有124例病人完成臨床觀察。兩組病人的性別比例、年齡、血壓、血糖以及既往心腦血管病史、腦梗死發病部位、發病-溶栓時間窗比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 臨床療效評價

2.2.1 主要療效指標 兩組溶栓前NIHSS評分及mRS評分在0～2分內病人的百分比差異均無統計學意義(P>0.05)。溶栓后10 d、隨訪90 d時，與溶栓前比較，兩組NIHSS評分明顯降低(P<0.05)，mRS評分在0～2分內病人的百分比明顯增加(P<0.05)；治療組隨訪90 d時NIHSS評分低于對照組(P<0.05)，mRS評分在0～2內病人的百分比高于對照組(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 兩組溶栓前后NIHSS評分比較(±s) 單位：分

表3 兩組mRS評分在0～2分內病人的百分比比較 單位：%

2.2.2 次要療效指標 兩組溶栓后顱內出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組再發腦梗死發生率明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組溶栓后顱內出血、再發腦梗死發生率比較 單位：例(%)

2.3 安全性評價 兩組溶栓前、溶栓后10 d、隨訪90 d時的血、尿、便常規及心、肝、腎功能等實驗室指標未見明顯差異，未發現與藥物相關的血、尿、便常規異常以及心、肝、腎功能損害，也無相關的心率與血壓波動以及異常。

3 討 論

急性腦梗死靜脈內溶栓治療是近10年來治療急性腦梗死較為有效的治療方法，能夠通過靜脈溶栓藥物溶解引起腦梗死的血栓，最大限度地恢復腦的正常功能。但是由于溶栓后凝血功能降低、出血風險較高，一般在rtPA溶栓后24 h內除了對癥處理外，即使癥狀加重但不推薦使用具有抗栓作用的治療藥物[9]。rtPA治療后仍有血管再閉塞的可能。因此，基于以病人癥狀為中心，如何在西醫溶栓治療的限制下，既不增加臨床風險又能有機結合中醫藥進行積極的輔助治療[10]，并且能預防rtPA溶栓后的并發癥仍是目前急需解決的課題。近期的臨床研究提示，在急性腦梗死溶栓前使用中醫活血化瘀類藥物對rtPA溶栓有積極療效，不會因活血化瘀增加任何部位的出血風險[11]。本研究也提示在溶栓后24 h內使用具有涼血活血、化瘀導滯的加味星蔞承氣湯能明顯改善經rtPA溶栓治療的急性腦梗死病人的預后，降低溶栓后腦血管再閉塞的發生率，改善病人90 d時的運動功能。證實加味星蔞承氣湯對病人的后期康復和生活質量改善有益。

急性腦梗死屬中醫學“中風”范疇，痰熱腑實證是中風急性期常見證型，見于各種原因所致風陽痰火內閉神竅，風痰上擾，痰熱阻滯，腑氣不通。中醫認為邪氣作祟為疾病的主要原因，且同熱、痰等因素密切相關；病人機體的氣血運行受痰邪影響，若痰阻于脈道，可阻礙氣機升降，進而誘發氣血運行不暢，氣血在脈道凝滯而瘀阻腦絡。中醫治療急性腦梗死痰熱腑實證病人應當聯合化痰、祛瘀、清熱的方法，減輕機體內生毒邪對腦絡的損傷[12]。加味星蔞承氣湯以經方為基礎，根據臨床實際加減應用，方中全瓜蔞能夠解熱祛痰、散結利濕；膽南星具有燥濕化痰、清熱息風的功效，兩者相配能夠祛中焦之濁邪。生大黃能夠峻下熱結、涼血化瘀；厚樸燥濕消痰、下氣除滿；枳實破氣消積、化痰散痞，與厚樸、大黃三藥合用，共使氣行結開，便通熱清，濁降清升，邪氣得去，正氣得復；郁金為血中之氣藥，具有理氣化瘀之功效；地龍清熱息風、通經活絡，對痰熱瘀阻甚有功效；白術護中和胃，培補中氣。全方清熱化痰、通腑祛邪、活血通絡，改善溶栓后急性腦梗死病人的全身癥狀[4-6]。本研究中加味星蔞承氣湯的早期應用，可有效改善中醫證候、改善神經功能缺損、提高生活質量、降低血黏度，以及抑制腦缺血后神經細胞損傷。

研究表明rtPA溶栓的腦出血發生率僅為6%[3]，并與溶栓中的各項因素密切相關[13]。本研究中兩組溶栓后顱內出血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，這說明顱內出血一般都是在溶栓后24 h內發生，中藥治療還未充分起效，但治療組顱內出血發生率略低于對照組。是否加味星蔞承氣湯能降低溶栓病人的腦出血風險，還需進一步研究證實。

本臨床研究尚存在一定的不足之處，首先，兩組病人在10 d內使用中藥有嚴格規定，只有治療組使用加味星蔞承氣湯，對照組僅使用西藥，在臨床試驗最初設計時，規定了病人10～90 d使用具有活血化瘀作用的中成藥，即治療組可以根據癥狀或醫師要求服用或靜脈輸注具有活血化瘀功效的中成藥，而對照組限制使用，但是根據我國目前醫療環境，并不是只有腦梗死病人使用活血化瘀類中藥[11]，包括心臟疾病、周圍神經病、眼科疾病等均使用活血化瘀藥物，在長達90 d隨訪中所有病人都無法避免使用此類藥物，而且也很難定義使用幾天或多少劑量活血化瘀藥物算是脫落，因此，在試驗中期即10～90 d采取開放治療，類似真實世界臨床研究的方法，按需使用藥物，可能對試驗結果有所影響。其次，在急性腦梗死溶栓治療期間，采用口服中藥湯劑，有吞咽困難的病人及家屬大多拒絕入組，因此，在急性腦梗死rtPA溶栓后入組時吞咽困難的病人較少，納入的急性腦梗死病人不夠全面。再次，是非盲法臨床觀察，治療效果不能排除一定的暗示性效果，可能會有一定療效差異。

星蔞承氣湯是中醫經典處方，對于痰熱腑實型急性腦梗死病人有著明顯的療效[14]。本研究提示在rtPA溶栓24 h內使用加味星蔞承氣湯可以減輕神經細胞的損傷程度，促進臨床癥候改善和神經功能的恢復。