七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療急性缺血性腦卒中的臨床研究

張 軍，周佩洋

急性缺血性腦卒中(AIS)指由于腦供血動脈閉塞或狹窄、腦供血不足等原因導致的腦組織壞死，根據缺血范圍分為局限性腦缺血和彌漫性腦缺血，誘發因素較多，血栓、動脈粥樣硬化、異常物體進入頸部動脈或腦動脈等因素均能導致腦供血不足，最終導致腦缺氧及神經功能障礙。相關研究結果顯示，50%～70%的AIS病人經治療后喪失勞動能力或重度殘疾[1]。因此，尋找合理的治療方案提高此類病人治療效果是目前研究的重點。研究顯示，中藥治療AIS病人可有效促進腦部神經功能恢復，提高病人的生活質量[2-3]。本研究通過七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療AIS病人，觀察其臨床療效及對神經功能、腦灌注及外周血Toll樣受體2(TLR2)、血小板活化依賴性顆粒表面膜蛋白-140(GMP-140)和內皮素(ET)/一氧化氮(NO)比值的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2017年1月在本院接受治療的AIS病人100例。納入標準：①符合中國腦血管病防治指南編寫委員會制定的《中國腦血管病防治指南》中的AIS診斷標準[4]；②病人年齡≤70歲；③經磁共振成像檢查明確存在新鮮腦梗死灶；④首次發病且12 h內入院治療；⑤病人或家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：①先天性腦血管異常病人；②嚴重的心、肝、肺、腎疾病或其他致命性疾病病人；③對試驗藥物過敏病人；④患有精神疾病無法配合病人。根據隨機數字表法將病人分為觀察組及對照組。對照組50例，男29例，女21例；年齡32～56(45.55±2.04)歲；腦梗死體積3～16(6.83±0.87)cm3。觀察組50例，男23例，女27例；年齡43～59(46.23±3.11)歲；腦梗死體積3～15(6.53±0.89)cm3。兩組病人性別、年齡、腦梗死體積比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均給予吸氧、降低顱內壓以及預防感染等基礎治療。對照組給予氯吡格雷[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，批號：J20130083]每次50 mg，每日1次口服，連續治療15 d；觀察組在對照組基礎上給予七葉皂苷鈉片每次10 mg，每日1次口服，連續治療15 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦血流灌注參數 治療前后，測定兩組病人顱內大腦中動脈血流參數，采用經顱多普勒血管檢查儀(日本SONY公司，型號FV-5018)測定，包括收縮期最大血流速度(Vs)、舒張期最小血流流速(Vd)以及平均血流速度(Vm)。

1.3.2 血清學指標 兩組病人治療前后分別采集空腹靜脈血3 mL，在室溫靜置0.5 h后2 500 r/min離心5 min取上清液，檢測腦源性神經營養因子(BDNF)、神經生長因子(NGF)、S100β蛋白、GMP-140、TLR2、ET、NO水平。

1.4 療效判定標準 根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分標準評價臨床療效?；救褐委熀驨IHSS評分較治療前減少95%～100%，病殘0級；明顯進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘1～3級；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少約17%；惡化：NIHSS評分增加大于18%。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表1)

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后大腦中動脈血流參數比較 兩組治療前大腦中動脈血流參數Vs、Vd、Vm水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Vs、Vd、Vm水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組Vs、Vd、Vm水平均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后大腦中動脈血流參數比較(±s) 單位：cm/s

2.3 兩組治療前后神經功能指標比較 治療前，兩組神經功能指標BDNF、NGF、S100β蛋白比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組BDNF、NGF含量均較治療前明顯上升(P<0.05)，S100β蛋白含量均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組BDNF、NGF含量明顯高于對照組，S100β蛋白含量較對照組明顯下降(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后神經功能指標比較(±s) 單位：μg/L

2.4 兩組治療前后ET、NO水平比較 兩組治療前血漿ET、NO水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組ET水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，NO水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，ET/NO比值均較治療前明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，觀察組ET明顯降低，NO明顯升高，ET/NO比值明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后ET、NO水平比較(±s)

2.5 兩組治療前后 GMP-140、TLR2水平比較 治療前，兩組GMP-140、TLR2比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組GMP-140、TLR2水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組GMP-140、TLR2水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后 GMP-140、TLR2水平比較(±s)

2.6 藥物不良反應 在治療過程中，對照組出現頭暈頭痛2例，惡心嘔吐1例，試驗組出現血壓過低1例，出汗口干2例，且以上病人不良反應癥狀輕微，不影響治療。

3 討 論

AIS是國內外臨床上常見的疾病，由于顱內壓紊亂、動脈粥樣硬化、腦供血不足等原因，繼而引發神經功能缺陷和生理病理變化，嚴重影響病人的生活質量，病人遠期死亡率較高且以中老年人居多。臨床上常通過降顱壓、抗凝、神經保護等治療AIS。腦血流減少、腦血供降低是AIS最主要的臨床表現，在臨床治療上以恢復腦供血量為主要目的[5-6]。顱內大腦中動脈常發生AIS，其血流量可以宏觀反映病人的腦組織血供恢復情況。本研究結果顯示，觀察組治療15 d后，顱內大腦中動脈Vs、Vd、Vm水平均明顯高于對照組，提示七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療可以明顯增加病人的腦組織血供，避免腦供血不足而發生一系列病理變化。

當AIS導致神經元缺血缺氧性病變后，神經元細胞內的特異性因子含量將發生不同改變。S100β蛋白主要由活化的膠質細胞產生，已有研究表明神經組織在高濃度的S100β蛋白環境中會受到損傷。BDNF及NGF均能修復神經損傷，AIS病人進入康復期后，損傷神經細胞的修復系統將被激活，BDNF、NGF含量上升[7]。本研究結果顯示，治療后觀察組S100β蛋白含量較治療前降低，血清BDNF、NGF含量較治療前上升，且觀察組降低S100β蛋白及升高BDNF、NGF效果明顯優于對照組。提示七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療有助于神經功能的恢復，這可能與其擴張血管、抗神經細胞凋亡、拮抗氧自由基等作用相關[8]。

臨床相關研究證明，炎癥反應參與了動脈粥樣硬化的發生、發展全過程，并且該過程與動脈粥樣斑塊的穩定性有很大關系。腦梗死病人大多伴有不同程度的炎癥，炎性因子的大量釋放將損傷血管內皮功能，并間接激活血小板功能并導致GMP-140、血小板活化因子(PAF)、血小板衍化生長因子(PDGF)等活性因子含量異常[9]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清GMP-140、TLR2含量明顯低于對照組，表明七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療可更好地抑制血小板的促凝作用并下調炎性因子水平。血管內皮細胞分泌NO、ET等因子[10-11]，兩者共同參與調節血管舒張與收縮。在正常情況下ET/NO處于動態平衡，在AIS病人中，因其腦組織缺血或缺氧，不斷刺激腦神經組織與血管內皮進一步釋放出ET。本研究結果顯示，觀察組治療后ET/NO較對照組明顯降低，提示七葉皂苷鈉治療能有效調節腦血管的舒縮功能，改善血管內皮功能。內科綜合治療和手術治療是當前西醫治療AIS的兩大類方法，具有一定危險性且常伴有一些不良反應。從中醫角度分析，AIS主要表現為氣虛血瘀、氣血不暢、筋脈失調，主要采用血管再通藥物和改善循環藥物(抗凝、降脂、調壓、抗氧化)進行治療。中藥治療可有效調節腦部神經，疏通腦部血脈，進而改善病人腦供血能力和促進腦神經系統功能恢復[4]。

七葉皂苷鈉是一種常見的中藥成分，藥理研究表示，七葉皂苷鈉具有抗滲出、抗炎、提升靜脈張力、促進腎上腺皮質分泌以及清除氧自由基等作用，并能改善腦出血的病灶微環境，促進血腫吸收，降低血腦屏障通透性，恢復病人腦功能。在經七葉皂苷鈉治療以及停藥后，藥效持續時間長，不易復發，并可以有效降低病人因缺血而出現的再灌注受損率[12-13]。本研究結果顯示，觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組，且無明顯不良反應，提示七葉皂苷鈉可明顯改善病情，提高病人生活質量。

綜上所述，七葉皂苷鈉聯合氯吡格雷治療AIS有較好的臨床效果，可明顯優化病人神經功能，提高腦供血量，抑制GMP-140、TLR2水平，降低ET/NO值，且無嚴重不良反應發生，安全性較好。