烏司他丁對體外循環下心臟瓣膜置換術病人炎癥細胞因子、心肺功能和疾病預后的影響

景仕銀，史加海

心臟瓣膜置換術(HVR)是心胸外科治療風濕性心臟病、高血壓性心臟病的常見手術之一，可解除病變瓣膜造成的血流動力學障礙，有效改善病人心臟功能，挽救無數終末階段和急危重癥心臟病病人[1]。體外循環(CPB)是靜脈血液在進行體外氧合的心肺轉流術，是實施HVR的前提。但是CPB作為非生理性灌注過程，對血小板形態功能、纖溶系統和凝血功能影響較明顯，心肌缺血/再灌注損傷(I/R)可產生大量的炎癥介質、氧自由基和引發脂質過氧化反應，損害血管內皮功能，導致心、肺、腎等重要臟器功能損害，增加術后血流動力學異常、低心排血量綜合征(LCOS)、惡性心律失常、心包填塞和心力衰竭等心血管不良事件的發生率，影響疾病預后[2]。烏司他丁是一種糖蛋白酶抑制劑，能抑制各種蛋白水解酶活性，穩定細胞溶酶體膜、抑制炎癥介質水平，提高心、肺、腎等臟器功能，改善機體內環境[3]。近年來，我院對CPB行HVR病人圍術期采用烏司他丁輔助治療，有效改善了疾病預后。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2019年9月在CPB下行HVR的病人68例作為研究對象。納入標準：為首次擇期在CPB下行心內直視瓣膜置換術，美國麻醉師協會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級；心功能Ⅰ～Ⅱ級；年齡40～70歲；病人知情同意并簽署知情同意書。排除標準：既往心臟手術病史；肝、腎、腦等臟器功能嚴重損害；嚴重糖尿病和高血壓病；凝血功能障礙，全身感染；術前1個月內使用過非甾體類抗炎鎮痛藥物，術前1周內使用過皮質激素和抗菌藥物。將68例病人隨機分為觀察組和對照組，各34例，兩組性別、年齡、體質指數(BMI)、病程、主動脈阻斷時間、CPB時間和手術時間等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 對照組 病人于麻醉前30 min時肌內注射嗎啡10 mg，連接心電監護儀檢測生命體征和血氧飽和度；經頸內靜脈置入中心靜脈導管，使用舒芬太尼、咪達唑侖、依托咪酯和哌庫溴銨進行麻醉誘導，成功后經口腔明視氣管插管，間斷按需使用瑞芬太尼、哌庫溴銨和丙泊酚維持，麻醉機控制呼吸。先使用肝素保護心肌，再采用5%碳酸氫鈉、乳酸林格氏液、萬汶注射液和20%甘露醇注射液作為轉流液，使用TERUMO體外循環機，進行CPB；采用經胸骨切口，經主動脈切口在CPB下行心內直視瓣膜置換術。心臟復跳后使用多巴胺、魚精蛋白和肝素等維持循環穩態，入重癥監護室(ICU)進一步監護和治療。

1.2.2 觀察組 在對照組基礎上加用烏司他丁注射液(生產廠家：廣東天普醫藥；商品名：天普洛安；國藥準字：H19990134；規格：每支5×104U)輔助治療。分別于麻醉誘導開始時和手術結束前，將烏司他丁以15×104U/kg的劑量，溶于生理鹽水20 mL中稀釋后從經外周靜脈置入中心靜脈導管(PICC)緩慢注入，同時以同等劑量加入轉流液中，術后4 h時再次使用1次。術后第1天～第5天，分別以2×105U/kg的劑量，用生理鹽水100 mL稀釋后經PICC輸注，每天2次。

1.3 觀察指標 ①分別于麻醉誘導前(T0)、術后5 h(T1)、術后第2天(T2)和術后第5天(T3)時，檢測兩組血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、丙二醛(MDA)和肺表面活性蛋白A(SP-A)等炎癥細胞因子水平，以及超敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)、左室射血分數(LVEF)、肺泡-動脈氧分壓差(A-aDO2)和氧合指數(OI)等心肺功能指標變化。②觀察術后機械通氣時間、入住ICU天數、LCOS、急性腎損傷(AKI)和醫院感染等預后相關指標。

2 結 果

2.1 兩組不同時間炎癥細胞因子水平比較 T0時，兩組hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組各指標組內不同時間經重復測量方差分析顯示差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組T1、T2、T3時hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平均較T0時明顯升高(P<0.05)，且觀察組T1、T2、T3時hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平均明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同時間炎癥細胞因子水平比較(±s)

2.2 兩組不同時間心肺功能指標比較 T0時，兩組A-aDO2、OI、hs-TnT和LVEF比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組各指標組內不同時間經重復測量方差分析顯示差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組T1、T2、T3時A-aDO2、hs-TnT和LVEF水平均較T0時升高，OI均較T0時下降(P<0.05)，觀察組T1、T2、T3時A-aDO2、hs-TnT水平低于對照組(P<0.05)，LVEF、OI高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組不同時間心肺功能指標比較(±s)

2.3 兩組預后相關指標比較 觀察組機械通氣時間和入住ICU天數明顯短于對照組(P<0.05)，圍術期LCOS、AKI和醫院感染發生率均低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組預后相關指標比較

3 討 論

CPB通過對血液的擠壓發揮血液輸出、氧合和再回輸體內的過程，對血液中的血小板、紅細胞等有形成分的破壞性較大；加上CPB和手術結束后血液再灌注，可釋放出大量的炎癥介質、各種蛋白水解酶和氧自由基，誘導產生大量的炎癥細胞因子，引發機體的過氧化反應，損害心肌細胞和血管內皮細胞功能，對機體的炎癥免疫、纖溶系統、凝血等生理功能產生較大影響，易發生LCOS、心力衰竭、心包填塞、惡性心律失常、心源性猝死等心血管不良事件[4]。有效循環血量銳減，機體發生缺血缺氧和炎癥反應，易引發呼吸功能下降或急性衰竭、AKI；機體的炎癥和過氧化反應，導致免疫調節功能下降，易引發肺部、切口和心內感染等醫院感染，影響著病人的圍術期安全和疾病預后。

C反應蛋白是一種全身性炎癥反應的非特異性標志物，hs-CRP采用超敏感檢測技術獲得，其靈敏度和準確度更高，是反映組織損傷、炎癥及壞死的一個重要標志物[5]。烏司他丁能改善花生四烯酸的代謝功能，降低血栓素B2的釋放，有效保護血管內皮細胞功能，調節血管活性物質水平和血小板凝集功能，消除氧自由基，降低機體的hs-CRP等炎性因子水平[6]。MMP-9是一種具有降解Ⅳ型膠原功能的蛋白酶，能特異性結合和降解細胞外基質，抑制血管平滑肌細胞增殖，促進炎癥細胞滲出，損害血管內皮細胞和加重肺損傷，降低心肺功能[7]。在心肌再灌注過程中，烏司他丁能抑制MMP-9等各種蛋白水解酶活性，減少心臟抑制因子合成和MMP-9的轉錄，保護血管內皮細胞功能[8]。MDA是脂質氧化代謝的終產物，影響線粒體呼吸鏈復合物及線粒體內關鍵酶活性，能直接反映機體脂質過氧化的強度和氧自由基的生成量[9]。烏司他丁能改善機體的炎癥反應和過氧化應激，控制多種炎性因子和MDA水平，減少血管內皮細胞功能紊亂，從而改善和保護心肺功能[10]。SP-A是肺表面活性物質含量最高的蛋白成分，能調節機體的免疫功能，降低肺表面張力，維持肺泡內環境穩態，并修復肺上皮細胞和血管內皮細胞，參與肺部多種疾病的發生和進展[11]。烏司他丁能有效抑制炎癥介質的釋放，保障肺表面血管屏障功能的完整性，減少SP-A釋放至血液中，有效保護肺功能[12]。在本研究中，觀察組在麻醉誘導開始時和手術結束前采用烏司他丁輔助治療，血清hs-CRP、MMP-9、MDA和SP-A水平較對照組均明顯降低(P<0.05)，有效減少CPB和缺血再灌注期間炎癥介質的釋放，抑制脂質過氧化反應，保護血管內皮細胞功能，改善心肺功能。

當心肌細胞缺血損傷時，肌鈣蛋白T快速從心肌纖維上降解下來釋放入血，即使是心肌細胞輕微損傷，hs-TnT也會在發病后2～4 h明顯升高，具有較高的特異性與敏感性[13]。LVEF是指左心室每搏輸出量占舒張末期容積量的百分比，在瓣膜移植術的CPB后和再灌注損傷時，心肌收縮力減弱，LVEF明顯降低，提示心臟功能下降。烏司他丁可抑制心肌缺血再灌注損傷中各種炎癥細胞因子和氧自由基的釋放，保護血管內皮細胞的功能，減輕心肌細胞的損害程度[14]。本研究結果顯示，觀察組T1、T2、T3時血清hs-TnT水平較對照組明顯降低，LVEF較對照組明顯升高。A-aDO2反映肺部氧攝取狀況，有助于了解肺功能的變化情況，是用來判斷肺換氣功能的重要指標；OI反映肺氧合功能，是用來判斷肺泡膜彌散功能的重要指標。CPB和再灌注損傷的炎癥反應和肺缺血導致程度不同的肺損傷，血清A-aDO2水平相應升高，OI指數明顯降低，提示肺功能受損害。烏司他丁可抑制機體的炎癥反應和過氧化反應，改善心臟功能，增加有效循環血量，減輕肺缺血導致的損傷[15]，本研究結果顯示，觀察組T1、T2、T3時血清A-aDO2水平較對照組逐漸降低，OI較對照組升高。觀察組病人采用烏司他丁輔助治療后，隨著炎癥和過氧化反應受到有效抑制，心肺功能得到明顯改善，促進了術后康復進程，明顯縮短了機械通氣所需時間和入住ICU天數；同時減少了血流動力學指標異常導致的LCOS，以及腎臟持續性缺血缺氧引發的AKI；觀察組病人的機體免疫功能得到有效調節，各種醫院感染發生率明顯降低，改善了疾病預后。HVR是治療各種原因導致的瓣膜功能異常引發心臟疾病的有效方法，CPB是實施該手術的前提。但在CPB和再灌注過程中機體發生的炎癥和過氧化反應會造成心肌、肺和腎等損傷。烏司他丁是一種糖蛋白酶抑制劑，能抑制炎癥和過氧化反應，保護血管內皮細胞功能，改善心、肺、腎功能，降低HVR術后各種并發癥的發生率，促進康復進程，改善疾病預后。