沙庫巴曲纈沙坦治療老年缺血性心肌病的療效及安全性分析

許迎春，繆春波，常方圓，張 云，柴嬋娟

缺血性心肌病病人因心肌長期缺血引起心肌局限或彌漫性纖維化，導致心臟收縮/舒張功能損傷，如未及時控制可進一步誘發心臟擴大、心律失常及充血性心力衰竭，嚴重影響日常工作與生活質量，威脅病人生命安全[1]。流行病學報道顯示，心肌缺血已成為導致慢性心力衰竭發生的主要原因[2]。以往對于缺血性心肌病治療以對癥干預為主，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、抗血小板及調脂等，但臨床實踐中總體癥狀和生活質量改善效果欠佳[3]。沙庫巴曲纈沙坦屬于新型血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，已被證實能夠明顯降低心力衰竭病人再次住院率和死亡率[4]，但應用于缺血性心肌病病人的相關研究較為缺乏。本研究觀察ARNI沙庫巴曲纈沙坦治療老年缺血性心肌病的療效及安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年8月—2018年9月收治的老年缺血性心肌病病人80例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組。對照組40例，男23例，女17例；年齡(69.40±3.97)歲；病程(14.65±3.14)個月；空腹血糖(5.02±0.67)mmol/L；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級31例，Ⅲ級9例。觀察組40例，男25例，女15例；年齡(69.87±4.04)歲；病程(14.40±3.09)個月；空腹血糖(5.07±0.70)mmol/L；NYHA心功能分級：Ⅱ級33例，Ⅲ級7例。兩組年齡、性別、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準進行。

1.2 納入標準 ①符合缺血性心肌病診斷標準[5]；②左室射血分數(LVEF)<40%；③冠狀動脈造影或CT可見多支狹窄；④年齡≥65歲；⑤病人及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①其他原因導致心力衰竭或心臟擴大；②NYHA心功能分級Ⅳ級；③嚴重心源性休克；④凝血功能障礙；⑤嚴重低血壓；⑥嚴重貧血；⑦心、腦、肝、腎功能不全；⑧過敏體質；⑨臨床資料不全。

1.4 治療方法 入選病人均給予飲食干預、靜臥休息及服用他汀類、曲美他嗪及阿司匹林等對癥治療措施。在此基礎上，對照組給予馬來酸依那普利(揚子江藥業集團江蘇制藥股份有限公司生產，國藥準字H32026568，規格：每片5 mg)口服，初步劑量5 mg/d，并逐漸加量至20 mg/d維持；觀察組病人給予沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Schweiz AG生產，國藥準字H20170362，規格：每片50 mg)口服，初步劑量100 mg/d，并逐漸加量至200 mg/d維持。兩組療程均為12周。

1.5 觀察指標 ①血壓、血脂指標：包括舒張壓、收縮壓、總膽固醇(TC)及三酰甘油(TG)，其中TC和TG檢測采用貝克曼AU2800全自動生化分析儀；②超聲心動圖指標：包括LVEF和左室舒張末期內徑(LVEDD)，采用飛利浦IE33型彩色多普勒超聲診斷儀檢測；③B型尿鈉肽(BNP)水平檢測采用放射免疫法，試劑盒由中杉金橋生物技術有限公司提供；④肱動脈內皮依賴性舒張功能(FMD)檢測采用西門子Acuson X600超聲診斷儀，早晨空腹未服藥時測定，且至少停止服用血管活性藥物>24 h，FMD(%)=(反應性充血后肱動脈內徑-基礎肱動脈內徑)/基礎肱動脈內徑×100%；⑤頸動脈內膜中層厚度(CIMT)為頸動脈壁內膜+中膜厚度，采用西門子Acuson X600超聲診斷儀檢測，選擇左右兩側頸動脈近、中及遠3個長1 cm動脈管腔；⑥6 min步行試驗(6MWT)：分別于治療前后進行6MWT；⑦不良反應包括低血壓、咳嗽及頭暈[6]。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血壓和血脂指標水平比較 兩組治療前血壓和血脂指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血壓和血脂指標水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后血壓和血脂指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后血壓和血脂指標水平比較(±s)

2.2 兩組治療前后超聲心動圖指標、BNP及6MWT比較 兩組治療前LVEF、LVEDD、BNP及6MWT比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后LVEF、6MWT均明顯高于治療前(P<0.05)，LVEDD、BNP均明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組治療后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT均明顯優于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后超聲心動圖指標、BNP及6MWT比較(±s)

2.3 兩組肱動脈FMD和CIMT比較 觀察組肱動脈FMD水平明顯高于對照組(P<0.05)，CIMT水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組肱動脈FMD和CIMT水平比較(±s)

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組低血壓、咳嗽及頭暈不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較 單位：例(%)

3 討 論

已有研究顯示，缺血性心肌病病情發生發展與心肌細胞肥大、局灶性壞死及彌漫性纖維瘢痕組織形成關系密切；如病情進展可進一步誘發心律失常、心力衰竭等嚴重并發癥，臨床死亡率居高不下[7]。同時動脈粥樣硬化亦廣泛參與到病情發生發展過程中，此外心肌缺血狀態持續還能夠導致腎臟血流量灌注降低，加重機體氧化應激反應，誘發腎素-血管緊張素-醛固酮系統長期慢性激活，最終形成惡性循環[8]。故現代醫學認為缺血性心肌病及繼發心力衰竭的臨床治療應將阻斷神經內分泌系統過度激活和心肌重構放在首位。

ARNI沙庫巴曲纈沙坦可同時抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶。國外臨床研究提示，ARNI能夠有效控制心力衰竭病人病情進展，減少住院次數，并有助于降低遠期死亡風險，在臨床獲益方面優于ACEI[9]。國外心力衰竭指南推薦射血分數降低且癥狀明顯的慢性心力衰竭病人應首選ARNI，而ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)僅作為無法耐受者的選擇[10]。沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲和纈沙坦兩部分組成，其中沙庫巴曲為腦啡肽酶抑制劑前體物質，與纈沙坦經超分子技術形成鈉鹽復合物。已有研究顯示，沙庫巴曲可有效降低腦啡肽酶降解血管活性肽水平，上調血漿內皮素和一氧化氮(NO)表達；同時還能夠與纈沙坦協同抑制血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)水平升高效應，增強心血管保護作用[11]。此外，ARNI被證實能夠有效提高模型動物NO生物利用度，調節FMD和血管順應性，下調組織金屬蛋白酶抑制劑和轉化生長因子表達水平，延緩缺血心肌纖維化進程[12]。

部分研究提示，ACEI對于缺血性心肌病及慢性心力衰竭病人的治療作用主要是通過改善肱動脈內皮依賴性FMD和CIMT而實現，且此種獲益獨立于降壓、調脂作用[13]。本研究結果顯示，兩組治療后血壓和血脂指標水平均明顯低于治療前(P<0.05)，但兩組治療后血壓和血脂指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，亦進一步證實ACEI馬來酸依那普利和ARNI沙庫巴曲纈沙坦所產生的臨床療效并不依賴于降壓、調脂作用。觀察組治療后LVEF、LVEDD、BNP及6MWT水平均明顯優于對照組(P<0.05)，則表明相較于ACEI馬來酸依那普利，ARNI沙庫巴曲纈沙坦用于缺血性心肌病病人治療更有助于提高心臟功能。

目前，國內對于ARNI治療缺血型心肌病特別是對肱動脈FMD和CIMT影響方面的臨床研究相對較少。FMD是評價內皮功能和心血管風險的敏感指標之一，具有無創、可重復及準確度高等特點；其水平已被證實與動脈粥樣硬化嚴重程度呈明顯負相關；FMD能夠準確反映冠狀動脈內皮細胞功能狀態，而反應性充血作為機體內最強擴血管刺激，能夠促進內皮細胞釋放NO，誘發血管平滑肌細胞持續舒張[14]。而CIMT亦是反映冠狀動脈粥樣硬化程度的重要指標之一，其水平升高是心腦血管事件和死亡事件發生的獨立危險因素，可用于心血管事件高危人群的篩選[15]。本研究結果顯示，觀察組肱動脈FMD水平均明顯高于對照組(P<0.05)，CIMT水平明顯低于對照組(P<0.05)，證實老年缺血性心肌病病人采用ARNI沙庫巴曲纈沙坦治療有助于舒張冠狀動脈血管、降低動脈粥樣硬化病變程度。同時以上結論亦說明缺血性心肌病病人血管功能改變發生在血管結構性改變前。既往實驗及臨床研究顯示，缺血性心肌病病人病理生理學機制中冠狀動脈粥樣硬化作用關鍵，而動脈粥樣硬化發生則與內皮細胞功能紊亂密切相關。ACEI通過減少Ang Ⅱ合成能夠在一定程度上抑制動脈粥樣硬化斑塊形成及擴大；而ARNI則能夠有效抑制機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，減少利鈉肽降解量，進而達到延緩或逆轉血管壁功能結構異常的作用[16-17]。同時兩組低血壓、咳嗽及頭暈不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，表明ARNI沙庫巴曲纈沙坦的安全性較好。

綜上所述，相較于ACEI馬來酸依那普利，ARNI沙庫巴曲纈沙坦治療老年缺血性心肌病可有效改善心臟功能，提高運動耐力，增強血管擴張功能，且未加重藥物不良反應，而這一療效優勢獨立于降壓、調脂作用。但因納入樣本量較小、隨訪時間過短，所得結論仍有待更進一步的臨床研究證實。