原發(fā)性肝癌TACE前后血清腫瘤特異性生長因子、缺氧誘導(dǎo)因子-1α變化與療效、預(yù)后的關(guān)系

鄭 碩 黃奕紅

福建省福州市第二醫(yī)院肝膽外科 350007

經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療中晚期原發(fā)性肝癌(PHC)的重要手段之一，具有創(chuàng)傷小、短期療效明顯等特點，被推薦作為不能手術(shù)的中晚期肝癌患者的首選治療方法[1]，但仍有17%～26%的癌細胞不能徹底清除，導(dǎo)致術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)[2]，如何評估PHC患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險是臨床研究的熱點問題。目前，PHC患者TACE術(shù)后隨診、復(fù)查及病情評估以檢測甲胎蛋白(AFP)及影像學(xué)檢查為主，但具有一定局限性，AFP對肝細胞性肝癌早期復(fù)發(fā)監(jiān)測的敏感性較低，而影像學(xué)檢查難以發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶或殘留病灶，需進一步優(yōu)化TACE 術(shù)后療效評估方法[3-4]。本研究旨在探討PHC患者經(jīng)TACE術(shù)治療前后血清腫瘤特異性生長因子(TSGF)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)變化與療效、預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月—2019年1月收治的78例行TACE治療的肝癌患者作為研究對象，其中男52例，女26例，年齡為40～80歲，平均年齡為(64.6±6.8)歲，體質(zhì)量指數(shù)為22.7±2.4，飲酒史32例，吸煙史26例。同期入組78名健康體檢者作為對照組，男50例，女28例，年齡為40～80歲，平均年齡為(65.8±6.5)歲，體質(zhì)量指數(shù)為23.0±2.8，飲酒史35例，吸煙史28例。兩組研究對象一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 PHC患者入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中晚期原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)病理檢查確診；(2)首次接受 TACE術(shù)；(3)預(yù)計生存期>3個月；(4)未接受過手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴重肝腎功能障礙；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)TACE術(shù)禁忌證。

1.3 方法

1.3.1 血清TSGF、HIF-1α檢查方法：收取空腹靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定TSGF、HIF-1α，TSGF試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，HIF-1α試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司，采用美國Molecular Devices Spectra Max M5酶標(biāo)儀，嚴格按照說明書進行操作。

1.3.2 臨床資料收集方法：采用自制的臨床資料收集表進行PHC患者臨床資料，包括性別(男、女)、年齡(<60歲、≥60歲)、飲酒史(有、無)、乙型肝炎(是、否)、腫瘤直徑(<5cm、≥5cm)、腫瘤包膜(有、無)、分化程度(低分化、中分化、高分化)、TNM分期(Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期)、肝功能分級(A級、B級)、肝外轉(zhuǎn)移(有、無)、甲胎蛋白(AFP)水平(<400μg/L、≥400μg/L)、門靜脈癌栓(有、無)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較PHC組患者和對照組血清TSGF、HIF-1α水平差異；(2)分析PHC組患者TACE術(shù)前TSGF、HIF-1α水平與臨床病理特征的關(guān)系；(3)比較PHC患者TACE術(shù)前、術(shù)后7d、術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α水平；(4)TACE術(shù)后4周根據(jù)影像學(xué)檢查評估近期臨床療效，分為CR、PR、SD、PD，其中CR+PR為有效組，SD+PD為無效組，比較有效組患者和無效組患者術(shù)前、術(shù)后TSGF、HIF-1α水平差異；(5)PHC患者TACE術(shù)治療結(jié)束后進行門診或電話隨訪12個月，隨訪期間記錄患者的復(fù)發(fā)情況，比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組血清TSGF、HIF-1α水平差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所得數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，進行χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，進行t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PHC組患者和對照組血清TSGF、HIF-1α水平比較 PHC組患者的血清TSGF、HIF-1α水平均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 PHC組患者和對照組血清 TSGF、HIF-1α水平比較

2.2 PHC組患者TACE術(shù)前TSGF、HIF-1α水平與臨床病理特征的關(guān)系 PHC患者有無腫瘤包膜、肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓及不同分化程度、TNM分期的血清TSGF、HIF-1α水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3 TACE術(shù)前、術(shù)后7d、術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α比較 術(shù)后7d血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前明顯升高，術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前，明顯降低(P<0.50)，術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α明顯低于術(shù)后7d(P<0.05)，見表3。

2.4 有效組患者和無效組患者術(shù)前、術(shù)后TSGF、HIF-1α水平比較 78例PHC患者行TACE治療28d后CR 3例，PR 22例，CR+PR為有效組，SD 35例，PD 18例，SD+PD為無效組，有效率為32.05%。有效組術(shù)后28d的TSGF、HIF-1α水平明顯低于術(shù)前(P<0.05)，而無效組術(shù)前、術(shù)后28d的TSGF、HIF-1α水平無明顯差異(P>0.05)，見表4。

2.5 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組血清TSGF、HIF-1α水平比較 78例PHC患者術(shù)后12個月共有29例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為37.18%，未復(fù)發(fā)組術(shù)后28d的血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前明顯下降(P<0.05)，復(fù)發(fā)組術(shù)后28d的血清TSGF、HIF-1α與術(shù)前無明顯變化(P>0.05)，見表5。

表2 PHC患者TACE術(shù)前TSGF、HIF-1α水平與臨床病理特征的關(guān)系

表3 TACE術(shù)前、術(shù)后7d、術(shù)后28d血清 TSGF、HIF-1α比較

3 討論

腫瘤特異性生長因子(TSGF)是由腫瘤血管生成并分泌的一種特異性因子，與腫瘤組織的血管新生存在相關(guān)，而與非腫瘤組織的血管新生無關(guān)，是腫瘤發(fā)生、進展的重要標(biāo)志性蛋白。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是微血管生成的重要調(diào)控因子，能夠在缺氧的條件下與低氧反應(yīng)因子發(fā)生反應(yīng)，促進VEGF 生成而導(dǎo)致新生腫瘤血管的形成，在維持腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，與HCC發(fā)生、進展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，PHC組患者的血清TSGF、HIF-1α水平均明顯高于對照組，表明TSGF、HIF-1α高表達與PHC的發(fā)生密切相關(guān)，與文獻[6-7]研究相符。另外本研究結(jié)果顯示，PHC患者有無腫瘤包膜、肝外轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓及不同分化程度、TNM分期的血清TSGF、HIF-1α水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明血清TSGF、HIF-1α與PHC患者臨床病理特征存在相關(guān)，可作為病情評估指標(biāo)，推測腫瘤惡性程度及轉(zhuǎn)移等情況，與文獻[8-9]研究相符。

表4 有效組患者和無效組患者術(shù)前、術(shù)后 TSGF、HIF-1α水平比較

表5 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組血清TSGF、 HIF-1α水平比較

PHC患者經(jīng)TACE治療能夠阻斷腫瘤的滋養(yǎng)血管，使腫瘤細胞缺血而出現(xiàn)凋亡，從而殺滅腫瘤細胞，起到抗腫瘤的作用，是治療PHC的主要方法之一，但TACE術(shù)治療使肝癌細胞處于缺氧狀態(tài)，而惡性腫瘤組織細胞內(nèi)部缺氧的微環(huán)境會刺激HIF-1α合成、分泌，減少HIF-1α降解，進而上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達，導(dǎo)致腫瘤新生血管形成，為腫瘤細胞提供更好的生長環(huán)境，同時TACE術(shù)會激活乙肝病毒復(fù)制的過程，加重肝細胞損傷，加速肝纖維化及肝硬化的進展。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，部分PHC患者經(jīng)TACE術(shù)治療未能獲得理想的臨床效果，具有較高的術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，主要與腫瘤壞死不徹底、腫瘤新生血管的形成及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)[10-11]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后7d血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前明顯升高，術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前明顯降低(P<0.50)，術(shù)后28d血清TSGF、HIF-1α明顯低于術(shù)后7d，這是由于TACE術(shù)后7d導(dǎo)致局部組織缺氧加重，從而TSGF、HIF-1α表達增加，而術(shù)后28d大部分腫瘤細胞被殺滅，以及腫瘤細胞對氧的需求明顯減少，從而使TSGF、HIF-1α表達減少。

本研究結(jié)果顯示，有效組術(shù)后28d的TSGF、HIF-1α水平明顯低于術(shù)前，而無效組術(shù)前、術(shù)后TSGF、HIF-1α水平無明顯差異。提示TSGF、HIF-1α水平能夠反映腫瘤組織壞死及局部微血管生成情況，對于合理評估TACE 手術(shù)的治療效果具有重要參考加重，可作為TACE 手術(shù)后重要的觀察指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，未復(fù)發(fā)組術(shù)后血清TSGF、HIF-1α較術(shù)前明顯下降，復(fù)發(fā)組術(shù)后血清TSGF、HIF-1α與術(shù)前無明顯變化。提示TACE術(shù)后TSGF、HIF-1α的表達情況與PHC的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，監(jiān)測術(shù)后TSGF、HIF-1α水平對預(yù)測PHC復(fù)發(fā)具有重要參考意義，與文獻[12-13]研究相符。

綜上所述，原發(fā)性肝癌TSGF、HIF-1α呈高表達，并與臨床病理特征密切相關(guān)，經(jīng)TACE術(shù)治療后TSGF、HIF-1α水平顯著下降，且有效組患者下降程度更明顯，術(shù)后未復(fù)發(fā)患者下降程度更明顯，TSGF、HIF-1α檢測可用于輔助評估原發(fā)性肝癌病情及TACE術(shù)后患者的轉(zhuǎn)歸。