單用安羅替尼對廣泛期小細胞肺癌維持治療的臨床研究

龐敏 盛立軍 宿超 安玉姬 宋鵬遠 張亞非 梁熹

1山東第一醫科大學第三附屬醫院（山東省醫學科學院附屬醫院）（濟南250000）；2 山東省榮軍總醫院（濟南250013）；3山東第一醫科大學（濟南250000）

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的主要特點是惡性程度極高，轉移速度較快，不易被發現，占每年新發肺癌的15%左右，在我國的發病率也是呈逐年遞增的趨勢［1-3］。一般來說，SCLC的5年生存率大約在7%左右，主要是其放化療較為敏感，但極易復發，預后極差［4-5］。SCLC 的一線化療方案，即EP（依托泊苷+順鉑）方案，其有效率極高，但該病容易復發，復發后二三線方案治療效果不甚理想。因此，SCLC 的治療應該不拘泥于簡單的放化療方法，而是在一些新技術領域尋求突破。另外，抗血管生成的治療藥物在腫瘤界備受關注，該類藥物主要通過抑制腫瘤血管的生成而發揮作用，減少腫瘤細胞的供血供氧，進而延緩腫瘤進展。安羅替尼是已批準應用于非小細胞肺癌治療的抗血管生成藥物。有臨床試驗顯示安羅替尼對骨肉瘤、結腸癌、直腸癌等效果顯著，但對SCLC 的治療相關研究還比較少見。SCLC 患者經EP 化療后的維持治療，也沒有指南給予明確的藥物或方法選擇。本研究探討分析了安羅替尼在SCLC 維持治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年11月在我院確診的已給予一線化療方案（依托泊苷+順鉑）化療4～6 個周期，處于穩定狀態SCLC 患者50例，采用隨機數表法將患者分為觀察組（25 例）和對照組（25例）。納入標準：（1）所有患者確診為SCLC 且處于廣泛期；（2）所有患者均已給予4～6周期的EP方案化療，且療效評估為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）或者病情穩定（SD）；（3）所有患者的KPS 評分>70 分；（4）所有患者在治療期間未采用免疫抑制劑及抗腫瘤血管藥物；（5）預計生存期> 3 個月。排除標準：（1）患有嚴重肝腎、心肺疾病者；（2）對使用藥物過敏者；（3）患有其他惡性腫瘤影響實驗結果的疾病；（4）患者精神障礙疾病，無法完成實驗者。本研究得到山東省醫學科學院附屬醫院倫理委員會批準同意，參與該研究的患者均簽訂知情同意書。

1.2 治療方法觀察組：患者口服安羅替尼（正大天晴制藥有限公司）12 mg qd；對照組：患者服用安慰劑，兩組均服藥兩周停藥一周?；颊卟∏榭刂啤⒉涣挤磻軌蚰褪埽瑒t按時給藥；患者不良反應評估為3/4 級時，應暫停給藥，須不良反應恢復到2 級以下，且給藥減量后繼續服用，若兩周仍未恢復，則停藥，研究結束。當患者療效評價為PD 時，則研究結束。

1.3 療效評價標準［6］根據實體瘤療效評價標準：（1）完全緩解（CR）；（2）部分緩解（PR）；（3）進展（PD）；（4）穩定（SD）。以CR+ PR 計算有效率，CR+PR+SD 計算疾病控制率。不良反應分級采用美國NCI 制定的評價標準（CTC，第3 版）進行分級。隨訪20 個月，記錄相關數據。

1.4 統計學方法所有數據均通過SPSS 20.0 進行統計分析。生存曲線采用Kaplan?Meier 繪制，NSE、KPS 采用采用t檢驗，不良反應采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者PFS 的比較觀察組的PFS 為5.2個月（95%CI：4.8～5.6），對照組的PFS 為3.0 個月（95%CI：2.3～3.7），差異有統計學意義（P<0.05），見圖1。

圖1 兩組PFS 比較Fig.1 Comparison between two groups of PFS

2.2 兩組患者NSE 水平的比較觀察組NSE 水平在治療第4、6 周明顯低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者NSE 水平的比較Tab.1 Comparison of NSE levels between the two groups ±s

表1 兩組患者NSE 水平的比較Tab.1 Comparison of NSE levels between the two groups ±s

組別觀察組對照組t 值P 值NSE治療2 個周期15.82±3.78 15.23±3.45 0.576 0.567治療4 個周期13.23±4.10 16.87±2.20 3.911<0.001治療6 個周期11.56±2.55 20.01±2.13 12.716<0.001

2.3 兩組患者KPS 評分的比較觀察組KPS 評分在治療第6 周高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者KPS 評分的比較Tab.2 Comparison of KPS scores between the two groups

2.4 兩組患者不良反應的比較觀察組總不良反應發生率為80%，其中3/4 級的不良反應1 例，發生率為4%；對照組不良反應發生率為72%，其中3/4 級的發生率為0。兩組在總不良反應及3/4 級的不良反應比較差異均無統計學意義。兩組在乏力、咳嗽、惡心嘔吐的發生率均較高，但是差異無統計學意義。觀察組腹瀉、皮疹、手足皮膚反應的發生與對照組差異有統計學意義（P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應的比較Tab.3 Comparison of adverse reactions between the two groups例

表4 兩組患者總不良反應及3/4 級不良反應的比較Tab.4 Comparison of total adverse reactions and grade 3/4 adverse reactions between the two groups 例（%）

3 討論

廣泛期SCLC 在一旦確診后，一般會給予一線化療方案進行化療，而在一線和二線治療之間的時間被稱為維持治療期［7-9］。然而，對于SCLC 維持治療期尚無明確用藥標準。隨著抗腫瘤藥物的不斷研發，血管靶向藥物的研究也成為關注的熱點。血管生成因子、抑制因子相互影響，進而改變腫瘤血管的生長速度，而機體出現腫瘤后，腫瘤的迅速生長造成局部組織的缺血缺氧，低氧會刺激腫瘤細胞的生長。其中促進血管生成的因子主要有血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）這三大因子。VEGF 主要通過作用于賴氨酸激酶，抑制或開放下游通路，進而使血管不斷增殖［10-12］。目前通過抑制VEGF 信號通路應用于臨床的藥物主要包括大分子的單克隆抗體和小分子TKI。小分子TKI的代表藥物主要是舒尼替尼、索拉非尼、安羅替尼，通過競爭生長因子受體的酪氨酸激酶的靶位，進而影響下游分子通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成［13-14］。

安羅替尼是是多靶點的TKI，能與分子通路中的多種細胞因子受體結合，且單藥證明有效。多靶點TKI 的優勢在于多通路抑制腫瘤血管的生長、藥物不良反應較少，耐藥性的發生也較少［15-17］。安羅替尼的抑制靶點為VEGFR 、FGFR?2、PDGFR、c?Kit 等多個靶點，能抑制腫瘤的生長［18-20］。本研究發現，安羅替尼能夠降低血清NSE 水平，這提示該藥對SCLC 有一定的臨床效果，能在一定程度上改善預后。觀察組的第六周期后的KPS 評分明顯高于對照組，這提示安羅替尼可以改善遠期生活質量。目前，小細胞肺癌的維持治療比較混亂，即使很多機構對SCLC 的維持期治療進行了相關的研究，但是效果均不如人意。ROSSI 等［21］指出維持期給予低劑量化療能夠降低死亡率。本研究發現，安羅替尼能夠延長SCLC 的PFS，并能降低NSE 的濃度，在一定程度上改善患者的生存質量。兩組患者表現出來的不良反應主要為乏力、咳嗽、惡心等癥狀，無明顯差異，究其原因可能是兩組患者都曾給予過多周期的化療。服用安羅替尼的患者出現較多高血壓、腹瀉、皮疹等不良反應，1 例出現了3/4 級手足皮膚不良反應，因而采用相應的對癥及減量的手段控制了不良反應的加重。本研究可觀察到兩組患者總的不良反應和3/4 級不良反應的發生相差不大，這與在國內進行的安羅替尼的Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗中發現的不良反應相一致。

雖然目前安羅替尼的臨床研究側重點在NSCLC的三線治療，但在SCLC 患者中也正在開展Ⅲ期臨床試驗。另外，SCLC 的維持治療、聯合免疫治療也需要進一步關注。安羅替尼的Ⅱ期臨床試驗提示在晚期非小細胞肺癌治療中能顯著改善患者的PFS、OS［15］。本研究還對安羅替尼在晚期SCLC中一線治療后的維持治療中療效和安全性進行觀察。觀察組的PFS 為5.2 個月（95%CI：4.8～5.6），對照組的PFS 為3.0 個月（95%CI：2.3～3.7），差異有統計學意義（P< 0.05）。這提示安羅替尼晚期SCLC 中一線治療后的維持治療中療效顯著。這與READY 等［16］的隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗中對舒尼替尼維持治療廣泛期SCLC 的療效的研究結果相一致。

本研究的局限在于單中心、樣本小，可能導致數據分析出現偏差；觀察隨訪時間也比較短，沒有相關OS、長期生存率的觀察。因此，本研究結果應該理性對待，希望以后有大樣本、多中心的相關研究證實該結果的客觀性。