DOS化療方案對晚期胃癌患者的療效及對腸道菌群的影響

梁 紅, 田 雪, 趙美薇

0 引言

胃癌是一種與環境、飲食習慣以及幽門螺桿菌感染密切相關的消化系統惡性腫瘤，多見于50歲以上人群，男女發病比例約為2∶1[1-2]。患者初期癥狀與上消化道潰瘍相似，因此，通常未引起重視，中期患者將出現上腹不適、疼痛、食欲下降、乏力、吞咽困難、嘔血、黑便等癥狀，晚期則可能出現貧血、營養不良以及遠端轉移等癥狀，嚴重威脅患者健康[3]。對于晚期，尤其是無法耐受手術的晚期胃癌患者，放化療是其主要的治療方法[4]。但由于晚期胃癌患者機體素質往往較差，且可能存在不同程度的合并癥及臟器損傷，患者一般很難承受強烈的化療[5-7]。因此，選擇一種療效顯著，且不良反應小的化療方案成為臨床研究熱點。DOS化療方案(多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧)是一種新型輔助化療方案，為探究該方案治療晚期胃癌的臨床療效及對腸道菌群的影響，本文選取128例晚期胃癌患者進行了相關研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，選取2018年1月至2019年12月在我院治療的晚期胃癌患者128例，納入標準：①均經病理學確診；②臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期，具有可測量的病灶；③預計生存期≥3個月；④患者及家屬知情同意。排除標準：①合并有心、肝、肺等其他臟器疾病者；②伴有消化道出血、胃穿孔者；③合并有其他惡性腫瘤者。根據化療方案分為觀察組(68例)和對照組(60例)，兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療及隨訪方法 對照組給予SOX化療方案(奧沙利鉑+替吉奧)：第1天，給予患者100 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20000337)靜注，第1～14天給予患者30 mg/m2替吉奧(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20100150)口服，2次/d，21 d為1個周期。觀察組給予DOS化療方案：第1天給予患者60 mg/m2多西他賽(深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字：H20052068)靜注，奧沙利鉑+替吉奧給藥方案同上，21 d為1個周期。治療3個周期后，休息4周[8]。

1.3 檢測方法 觀察兩組化療療效、不良反應及無進展生存時間，檢測治療前后腸道菌群。化療前及化療1個周期后對患者進行生理鹽水灌腸，收集灌腸排出物進行細菌培養，培養板包括大腸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌等，將平板置于37 ℃培養箱進行培養，時長為48/72 h，隨后選用平板活菌計數法進行鑒定。

1.4 療效判斷 完全緩解(CR)[9]：病灶消失，且至少維持4周；部分緩解(PR)：病灶最大直徑總和較治療前降低≥30%；疾病穩定(SD)：病灶最大直徑總和較治療前降低<30%或增加<20%；疾病進展(PD)：病灶最大直徑總和較治療前增加≥20%或出現新病灶。治療總有效=CR+PR。

1.5 統計學處理 數據分析采用SPSS 22.0軟件，符合正態分布的計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較χ2檢驗或秩和檢驗分析組間差異；生存曲線采用Kaplan-Meier法描繪，比較采用Log-rank檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療療效比較 觀察組化療療效優于對照組(P<0.05)，其化療總有效率為47.06%，見表2。

表2 兩組患者化療療效比較[例(%)]

2.2 兩組化療前后腸道菌群譜數量比較 觀察組和對照組治療后腸道菌群譜明顯受影響，觀察組治療后大腸桿菌和腸球菌水平明顯高于對照組(P<0.05)，而雙歧桿菌水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組無進展生存時間比較 觀察組中位無進展生存時間為8個月(95%CI：7.34～8.67)，明顯長于對照組的6個月(95%CI：5.04～6.96)，差異有統計學意義(χ2=4.216，P=0.040)，見圖1。

2.4 兩組不良反應比較 觀察組腹瀉、脫發發生率分別為75.00%和86.76%，明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

圖1 兩組患者生存曲線圖

3 討論

化療是胃癌尤其是晚期胃癌姑息性治療的主要方案之一，但臨床尚未就晚期胃癌化療方案達成統一標準[10-11]。當前應用最廣的化療方案主要為氟尿嘧啶類+鉑類的雙藥方案及聯合蒽環類或紫杉類的三藥方案[12-13]。奧沙利鉑+替吉奧是雙藥方案的一種，雖然本方案在安全性上具有顯著優勢，但其療效較三藥方案更低，因此其適用人群范圍小[14]。近年來的一項研究發現，美國 FDA批準的胃癌晚期一線三藥方案DCF(多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶)雖然在療效上具有顯著優勢，但患者骨髓抑制等嚴重不良反應發生率也大幅增高，因此，該方案適用人群同樣存在一定限制，老年患者通常難以適用本方案[15]。為維持DCF三藥方案的療效優勢，并降低其相關不良反應發生率，臨床開始通過引入新藥來改良這一方案，DOS方案應運而生。

表4 兩組患者不良反應比較

DOS方案所含藥物以多西他賽、奧沙利鉑及替吉奧為主，其中多西他賽是乳腺癌、非小細胞肺癌、胃癌等惡性腫瘤的常用藥物[16]。本品具有促小管聚合成微管，阻滯其解聚等功能，并以此增強小管數量，促使微管網狀結構破壞，抑制細胞有絲分裂[17]。奧沙利鉑是二氨環己烷鉑類化合物，可與DNA形成交叉聯接，進而阻滯DNA復制、轉錄。本品對卵巢癌、大腸癌具有極高療效，同時對胃癌、非小細胞肺癌等也具有較高療效[18]。替吉奧則是氟尿嘧啶衍生物，內含替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西3種藥物，其中替加氟是氟尿嘧啶前體藥物，可在體內轉化為氟尿嘧啶；吉美嘧啶則可抑制替加氟轉化成的氟尿嘧啶降解，增強氟尿嘧啶的藥效時間；奧替拉西則可抑制腸道黏膜乳清酸核糖轉移酶表達，并以此阻滯氟尿嘧啶的磷酸化，進而降低氟尿嘧啶毒副作用[19]。本組研究發現，觀察組化療療效優于對照組，并且觀察組中位無進展生存時間明顯長于對照組，表明DOS方案的療效高于奧沙利鉑+替吉奧方案，提示加用多西他賽的三藥方案是一種更有價值的晚期胃癌化療方案。

化療藥物不但對腫瘤細胞具有殺傷能力，同時還將損傷人體健康細胞，導致腸黏膜屏障功能破壞[20-21]。此外，部分化療藥物增加腸通透性，導致腸內菌群移位，進而導致腸道營養吸收功能損傷，甚至引發腹瀉[22]。本研究中，觀察組治療后大腸桿菌和腸球菌數量明顯多于對照組，而雙歧桿菌數量明顯少于對照組，表明DOS方案可促進晚期胃癌患者腸內有益菌群恢復，并抑制有害菌群活性，進而維護患者腸道菌群平衡，保護患者腸道功能。但其機制我們尚無結論，分析可能與DOS方案可在一定程度增強患者肝臟功能及免疫功能，進而抑制相關菌群表達有關。隨后的不良反應研究顯示，觀察組腹瀉、脫發發生率明顯高于對照組，表明DOS三藥方案具有的毒副反應高于雙藥方案，這與多西他賽的藥物毒性作用密切相關。

姑息性化療是晚期胃癌患者延長生存期、提升生存質量的主要方案[23]。因此，患者所用的化療方案需在療效及不良反應上達到一個平衡。而本研究發現，DOS化療方案在晚期胃癌化療工作中具有極高療效，并且其不良反應較小，基本可耐受，提示DOS化療方案或可成為晚期胃癌化療的主流方案。

綜上所述，DOS化療方案治療晚期胃癌有較好的近期及遠期效果，但對腸道菌群影響較大，且不良反應基本可耐受，值得臨床重視。