兒童白血病危險(xiǎn)因素的Meta分析

王世博，王黎一，孫紅梅，高艷軍*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院感染控制處，河北 石家莊 050000；2.河北省胸科醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050041)

白血病是造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病,在兒童癌癥發(fā)病率和病死率中位居第1位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，15歲以下兒童常見的癌癥類型為急性淋巴細(xì)胞白血病，它幾乎占兒童癌癥的三分之一。對于兒童白血病的具體病因還在進(jìn)一步研究中，一般認(rèn)為是骨髓干細(xì)胞內(nèi)的DNA發(fā)生變異，而DNA變異可能是由于暴露在放射線中、接觸有毒化學(xué)物質(zhì)和其它原因造成細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的變異。一些學(xué)者研究也表明環(huán)境因素(母親避孕、母乳喂養(yǎng)時(shí)間短、吸煙、輻射和家畜)與遺傳性疾病增加兒童患白血病的風(fēng)險(xiǎn)[1-4]。90年代初英國和德國報(bào)道在核電廠周圍兒童易發(fā)白血病，其原因關(guān)至今沒有定論。因此掌握環(huán)境中能夠誘發(fā)兒童白血病的高危因素對于預(yù)防和減少兒童白血病的發(fā)生是關(guān)鍵的步驟。環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露可歸納為三類：兒童自身環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露，母親孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露以及父親在孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露，由于研究結(jié)果間存在差異，本文擬通過Meta分析對國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，為兒童白血病的防控提供重要依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索大醫(yī)醫(yī)學(xué)網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、維普數(shù)據(jù)庫，從建庫至2019年8月20日公開發(fā)表的關(guān)于環(huán)境危險(xiǎn)因素與中國兒童白血病相關(guān)的中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：白血病，危險(xiǎn)因素，病例對照研究，兒童。檢索策略：“白血病，危險(xiǎn)因素，病例對照研究和兒童”“白血病，危險(xiǎn)因素和兒童”“白血病，危險(xiǎn)因素和病例對照研究”。英文檢索詞包括：leukemia,children,risk factors,case control study,China。檢索策略：“ leukemia,children,risk factors ,case control study and China”“Leukemia,risk factors,children and China”“Leukemia,risk factors,case control study and China”。為避免文獻(xiàn)遺漏，對相關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)中國兒童白血病危險(xiǎn)因素的研究文獻(xiàn)；②病例為骨髓組織病理學(xué)明確診斷的兒童白血病患者(年齡<18歲)；③病例-對照研究；④文中報(bào)道了多因素分析或者經(jīng)過校正的優(yōu)勢比(odds ratio,OR)和 95%可信區(qū)間(95%confidence interval,95%CI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)綜述、會(huì)議論文、學(xué)位論文或未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②文中未報(bào)道多因素Logistic分析或者經(jīng)過校正的OR及95%CI；③兒童白血病危險(xiǎn)因素相關(guān)的Meta分析；④未獲得文獻(xiàn)全文或者重復(fù)發(fā)表。若文獻(xiàn)中報(bào)道2個(gè)或者2個(gè)以上的危險(xiǎn)因素，作為獨(dú)立研究分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。

1.3數(shù)據(jù)提取、文獻(xiàn)質(zhì)量評估 數(shù)據(jù)提取工作由 2 名研究者獨(dú)立完成，若意見不統(tǒng)一由第三方討論解決。主要提取數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、病例-對照例數(shù)、OR及95%CI、NOS評分得分。運(yùn)用 Newcastle-Ottawa Scale 量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)指標(biāo)選取OR及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并對資料進(jìn)行異致性檢驗(yàn)，各研究結(jié)果間異質(zhì)性小采用固定效應(yīng)模型(I2<50%,P≥0.1)，異質(zhì)性大采用隨機(jī)效應(yīng)模型(I2>50%,P≤0.1)。計(jì)算各個(gè)研究合并的OR及95%CI，依據(jù)其得出的結(jié)果繪制森林圖。通過倒置漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)選取 根據(jù)檢索策略，初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 223篇。閱讀文章題目和摘要后，獲得文獻(xiàn)39篇。進(jìn)一步閱讀全文，最終納入25篇文獻(xiàn)，病例組共4 307例患者，對照組共5 159例。納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 The basic features of included in the literature

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1兒童環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露與白血病相關(guān)性的Meta分析 兒童環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露共納入10種，包括家族遺傳病史、居室裝修史、農(nóng)藥殺蟲劑接觸史、感染史、X射線照射史、極低頻電磁場暴露史、油漆接觸史、房屋附近有高壓變壓器和或輸電線、住宅周圍空氣污染和有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史。Meta分析森林圖如圖1所示，納入研究例數(shù)、效應(yīng)模型、合并OR值及95%CI，Z值如表2所示，結(jié)果顯示暴露10種危險(xiǎn)因素均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，由此可見10種危險(xiǎn)因素與兒童白血病發(fā)病相關(guān)。

2.2.2母親孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露與白血病相關(guān)性的Meta分析 母親孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露共納入6種，包括有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史、農(nóng)藥殺蟲劑接觸史、放射物質(zhì)接觸史、房屋裝修或新置家具、流產(chǎn)史和使用電磁用具。Meta分析森林圖如圖2所示。納入研究例數(shù)、效應(yīng)模型、合并OR值及95%CI，Z值如表3所示。結(jié)果顯示暴露6種危險(xiǎn)因素均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此可見6種危險(xiǎn)因素暴露與兒童白血病發(fā)病相關(guān)。

表2 兒童暴露危險(xiǎn)因素與OR值合并結(jié)果Table 2 Risk factors and merged OR values in children

圖2 母親孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露與白血病相關(guān)性的Meta分析森林圖

2.2.3父親在孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露與白血病相關(guān)性的Meta分析 父親在孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露共納入3種，包括有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史、吸煙史和汽油柴油接觸史。Meta分析森林圖如圖3所示。納入研究例數(shù)、效應(yīng)模型、合并OR值及95%CI，Z值如表4所示。結(jié)果顯示有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史和吸煙史兩種危險(xiǎn)因素均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而汽油柴油接觸無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),由此可見有毒化學(xué)物質(zhì)接觸和吸煙與兒童白血病發(fā)病相關(guān)。

圖3 父親在孕前或孕期環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露與白血病相關(guān)性的Meta分析森林圖

表4 父親在孕前或孕期暴露危險(xiǎn)因素與OR值合并結(jié)果Table 4 Risk factors and merged OR values in father before or during pregnancy

2.3發(fā)表偏倚 25篇文獻(xiàn)報(bào)道了19種環(huán)境危險(xiǎn)因素與兒童白血病的相關(guān)性，使用倒置漏斗圖對納入的19種危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。

3 討 論

兒童作為弱勢群體對環(huán)境危險(xiǎn)因素易感，尤其是5歲以下兒童診斷癌癥的概率是5～15歲兒童的2倍。隨著治療措施的改善，兒童白血病緩解率不斷提高，但仍存在一定復(fù)發(fā)率，給家庭和社會(huì)帶來身心傷害和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此遠(yuǎn)離環(huán)境危險(xiǎn)因素，預(yù)防白血病的發(fā)生顯得尤為重要。

本文納入的研究為中國部分地區(qū)兒童白血病患者，故研究結(jié)果不能反映中國全部兒童白血病危險(xiǎn)因素暴露情況，亦不能反映世界各國兒童白血病危險(xiǎn)因素暴露情況，勢必對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。納入本次研究的危險(xiǎn)因素從三個(gè)方面闡述：①兒童，家族遺傳病史、居室裝修史、農(nóng)藥殺蟲劑接觸史、感染史、X射線照射史、極低頻電磁場暴露史、油漆接觸史、房屋附近有高壓變壓器和或輸電線、住宅周圍空氣污染和有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史，結(jié)果顯示以上10種危險(xiǎn)因素均可增加兒童患白血病的風(fēng)險(xiǎn)，除家族遺傳病史為不可控因素外，其余9種危險(xiǎn)因素均為可控因素，家庭要給與兒童更多關(guān)愛，避免兒童接觸環(huán)境中誘發(fā)白血病的危險(xiǎn)因素，降低兒童發(fā)生白血病的風(fēng)險(xiǎn)；②母親孕前或孕期的有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史、農(nóng)藥殺蟲劑接觸史、放射物質(zhì)接觸史、房屋裝修或新置家具、流產(chǎn)史和使用電磁用具，結(jié)果顯示以上6種危險(xiǎn)因素均可增加兒童患白血病的風(fēng)險(xiǎn)，說明母親在孕前或者孕期暴露危險(xiǎn)因素對于后代白血病發(fā)病產(chǎn)生重要的影響；③父親在孕前或孕期，有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史、吸煙史和汽油柴油接觸史、結(jié)果顯示有毒化學(xué)物質(zhì)接觸史，吸煙史可增加兒童患白血病的風(fēng)險(xiǎn)。白血病的發(fā)生發(fā)展可能是一種危險(xiǎn)因素暴露或者多種危險(xiǎn)因素暴露綜合作用的結(jié)果，綜合以上三點(diǎn)，兒童白血病需要整個(gè)家庭針對可能誘發(fā)兒童白血病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行全方面的防控。

針對可能存在發(fā)表偏倚分析如下：①納入本研究的危險(xiǎn)因素未進(jìn)行分層，如危險(xiǎn)因素的暴露強(qiáng)度大小，暴露時(shí)間長短，必然對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；②本研究分析了危險(xiǎn)因素，除了危險(xiǎn)因素，保護(hù)因素如長期喝奶、經(jīng)常鍛煉身體等也應(yīng)納入對白血病發(fā)病原因的綜合評價(jià)中，因此本研究得出的對干預(yù)效果的評價(jià)存在偏差。

本文對19種危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合定量分析，查閱文獻(xiàn)結(jié)果表明，早產(chǎn)兒、出生體重、母親肥胖、父母教育水平、父母工作狀況、兒童護(hù)理情況等因素亦與兒童白血病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[30]，除環(huán)境因素外，后續(xù)研究將進(jìn)一步收集兒童白血病相關(guān)危險(xiǎn)因素，例如患者血清相關(guān)指標(biāo)的變化及易感基因?qū)Π籽“l(fā)生發(fā)展的影響，綜合分析環(huán)境暴露因素對兒童白血病的影響，為探討兒童白血病病因以及采取防控措施提供可靠的依據(jù)。

綜上所述，環(huán)境危險(xiǎn)因素與兒童白血病的發(fā)病呈正向關(guān)聯(lián)，消除環(huán)境危險(xiǎn)因素為預(yù)防和減少兒童白血病的發(fā)生提供重要保證。