Th17細(xì)胞在非酒精性脂肪肝病炎癥過(guò)程中的作用

潘婷　胡陽(yáng)黔

摘要：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝臟損害因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M臨床病理綜合征，其疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化和肝硬化。NAFLD 不僅可以導(dǎo)致殘疾和死亡，還與代謝綜合征（MetS）、2 型糖尿病（T2DM）、動(dòng)脈硬化性心血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等疾病密切相關(guān)。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子在NAFLD的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用，包括中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、NKT細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和Th17細(xì)胞等，其通過(guò)分泌IL-6、IL-21、IL-23、IL-17、TNF-α、TNF-β、CD33等炎癥因子作用于NAFLD，本文主要綜述Th17細(xì)胞在非酒精性脂肪肝病炎癥過(guò)程中的作用，以便為進(jìn)一步研究非酒精性脂肪肝病及其治療提供新的思路。

關(guān)鍵詞：Th17細(xì)胞;炎癥因子;非酒精性脂肪肝病

中圖分類號(hào)：R575.5 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.007

文章編號(hào)：1006-1959（2020）18-0022-04

The Role of Th17 Cells in the Inflammatory Process of Non-alcoholic Fatty Liver Disease

PAN Ting，HU Yang-qian

（Department of Gastroenterology，Dongfeng Hospital，Hubei Medical College，Shiyan 442000，Hubei，China）

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） refers to a group of clinicopathological syndromes that are mainly characterized by diffuse hepatocyte bullous fat， which is caused by alcohol and other clear liver damage factors， and its disease spectrum includes simple fatty liver （NAFL）， non-alcoholic steatohepatitis （NASH）， liver fibrosis and cirrhosis. NAFLD can not only cause disability and death， but is also closely related to diseases such as metabolic syndrome （MetS）， type 2 diabetes （T2DM）， atherosclerotic cardiovascular disease， and colorectal tumors. In recent years， studies have found that immune cells and cytokines play an important role in the pathogenesis of NAFLD， including neutrophils， macrophages， dendritic cells， natural killer （NK） cells， NKT cells， regulatory T cells （Treg） and Th17 cells， etc.， It acts on NAFLD by secreting IL-6， IL-21， IL-23， IL-17， TNF-α， TNF-β， CD33 and other inflammatory factors. This article mainly reviews the role of Th17 cells in the inflammatory process of non-alcoholic fatty liver disease. In order to provide new ideas for further research on non-alcoholic fatty liver disease and its treatment.

Key words：Th17 cells;Inflammatory factors;Non-alcoholic fatty liver disease

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是指肝臟組織中脂肪的過(guò)度堆積，排除繼發(fā)性肝脂肪堆積障礙等其他原因，包括大量飲酒、遺傳性疾病和脂肪性藥物肝病等。NAFLD具有廣泛的肝臟疾病譜，從單純性脂肪變性到脂肪性肝炎，可發(fā)展為肝纖維化形成和肝硬化。在NAFLD疾病譜中，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更為嚴(yán)重，在組織學(xué)上表現(xiàn)為肝脂肪變性、小葉炎癥和細(xì)胞損傷（即肝細(xì)胞膨脹）[1]。 NAFLD是一個(gè)與代謝綜合征（MetS）、2 型糖尿病（T2DM）、高血壓、冠心病及消化道腫瘤等的密切相關(guān)的疾病，嚴(yán)重時(shí)其還可以導(dǎo)致死亡[1]。非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說(shuō)，用經(jīng)典的“二次打擊”學(xué)說(shuō)解釋了早期NAFLD和NASH發(fā)病[2]。該學(xué)說(shuō)表明，在發(fā)病時(shí)，“第一次打擊”的起始動(dòng)力是肝臟脂肪的含量，特別是甘油三酯的慢慢積聚再加上胰島素的抵抗（IR），一旦肝臟脂肪積聚超過(guò)5%，就會(huì)對(duì)應(yīng)肝臟脂肪變性。接著，由于線粒體功能障礙、炎癥細(xì)胞因子的積累，脂肪因子的增多甚至氧化應(yīng)激的出現(xiàn)，開(kāi)始進(jìn)行“第二次打擊”。研究表明肝臟脂肪沉積過(guò)多更容易遭受“第二次攻擊”，繼而會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞凋亡、壞死炎癥和纖維化可能發(fā)展并最終導(dǎo)致肝硬化[2]。然而，隨著新技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)一步的研究，這種學(xué)說(shuō)似乎過(guò)于簡(jiǎn)單，無(wú)法重述人類NAFLD的復(fù)雜性。盡管由肥胖和胰島素抵抗引起的肝臟脂肪積累似乎仍然代表著“第一次打擊”，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[3]人體有些器官、組織以及環(huán)境和遺傳因素等各種因素相互作用，引起更多器官組織發(fā)生代謝功能障礙，因此目前廣泛接受的理論是“多重打擊”學(xué)說(shuō)[3]。根據(jù)這一理論，IR被認(rèn)為是一個(gè)嚴(yán)重且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，并且是觸發(fā)NAFLD的“第一打擊”的關(guān)鍵，它將導(dǎo)致肝細(xì)胞中飽和游離脂肪酸（FFAs）升高，而這些FFAs則是肝臟極易受到上述進(jìn)一步攻擊的主要致病因素[3]。盡管目前已有多種學(xué)說(shuō)，但關(guān)于NAFLD的發(fā)病機(jī)制仍然不清楚。近年來(lái)新近發(fā)現(xiàn)NAFLD與免疫細(xì)胞以及一些細(xì)胞因子密切相關(guān)，肝臟中各種免疫細(xì)胞，分類為固有免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞以及其他類型的細(xì)胞。本文主要圍繞非酒精性脂肪肝的治療、Thl7細(xì)胞以及其相關(guān)細(xì)胞和細(xì)胞因子在非酒精性脂肪肝病發(fā)展過(guò)程可能作用進(jìn)行綜述。

1 T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞構(gòu)成適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的細(xì)胞成分，起源于骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞，在胸腺進(jìn)一步誘導(dǎo)分化成熟。通過(guò)識(shí)別抗原提呈細(xì)胞的主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅰ或Ⅱ類抗原將其分為CD4+T淋巴細(xì)胞和 CD8+T淋巴細(xì)胞細(xì)胞[4]。CD4+的T淋巴細(xì)胞則統(tǒng)一命名為T輔助細(xì)胞，其根據(jù)分泌的細(xì)胞、炎癥因子不同，又可以進(jìn)一步細(xì)分為Thl型、Th2型、Thl7型及Tregs等各類亞型[5]。有研究表明，CD4+T淋巴細(xì)胞在非酒精性脂肪肝炎患者的外周血中明顯的升高[6];不過(guò)也有研究結(jié)果提示在NAFLD小鼠模型中，肝臟中的CD4+T淋巴細(xì)胞比例和數(shù)量都有所降低，而CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)量卻沒(méi)有很明顯的變化[7]。關(guān)于Thl型NAFLD中的作用，相關(guān)數(shù)據(jù)也很少，然而Rau M[8]等的研究顯示，NAFLD患者肥胖與不肥胖相比外周血Th2/Treg比值有所增加，并且在肥胖者實(shí)施減肥手術(shù)12個(gè)月后其比值有所下降。然而，NASH患者與NAFL患者之間并無(wú)差異，無(wú)論是在外周血中還是在肝臟。其他學(xué)者也得到了同樣的結(jié)論，目前在NAFLD動(dòng)物模型中，Th2亞群的參與還沒(méi)有得到徹底的研究。而Th2細(xì)胞被認(rèn)為具有高度的促纖維化潛能，特別是通過(guò)IL-13的作用，這兩者都是以腫瘤壞死因子（β）依賴和獨(dú)立的方式進(jìn)行的，但是這方面的研究并沒(méi)有在患有NAFLD的患者中進(jìn)行過(guò)。

2調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞通過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子前叉盒P3（Foxp3）并發(fā)揮免疫控制作用的細(xì)胞，它們的主要作用是防止對(duì)自身抗原的自反應(yīng)，并避免在感染誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中過(guò)度激活效應(yīng)T細(xì)胞和隨后的組織損傷[9]，Treg細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGFβ消耗IL-2干擾T細(xì)胞存活，分泌直接消除效應(yīng)細(xì)胞和抑制抗原呈遞細(xì)胞成熟和功能的分子來(lái)發(fā)揮這一功能[9]。在Treg和Th17細(xì)胞的分化過(guò)程中，IL-6起著重要的作用，它決定了分化途徑的方向，即在沒(méi)有Treg細(xì)胞群的情況下可以向Treg細(xì)胞群分化，在有Th17細(xì)胞群的情況下可以向Th17細(xì)胞群分化。此外，F(xiàn)oxp3可通過(guò)與受體直接相互作用直接抑制Th17細(xì)胞分化，進(jìn)而影響兩個(gè)亞群之間的平衡。有研究表明Treg細(xì)胞在瘦的小鼠的內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中高度富集，但在皮下脂肪組織（SAT）中不富集，并且與外周淋巴組織中的Treg細(xì)胞相比，內(nèi)臟脂肪組織中Treg細(xì)胞具有獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄特征。在肥胖動(dòng)物模型中，脾臟和VAT中的Treg細(xì)胞水平下降，而有研究表明SAT中Treg細(xì)胞數(shù)相對(duì)增加，這可能表明SAT在肥胖中的差異作用，多項(xiàng)研究證明VAT-Treg細(xì)胞數(shù)與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[10，11]。研究表明，Treg功能依靠PPARγ途徑實(shí)現(xiàn)，其中特異性地刪除轉(zhuǎn)基因小鼠Treg細(xì)胞中的PPARγ，可發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮對(duì)葡萄糖耐受性失去了效果，并且其與VAT和肝臟中Treg細(xì)胞數(shù)量的增加有關(guān)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD動(dòng)物模型中肝Treg細(xì)胞數(shù)量減少[13]，這種減少是由于局部活性氧（ROS）誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞凋亡引起的，但是在人類肝臟脂肪變性中肝臟Treg細(xì)胞數(shù)量是增加的。目前大多數(shù)證據(jù)表明Treg細(xì)胞通過(guò)分泌IL-10而具有抗纖維化作用[13，14]。

3 Th17細(xì)胞及相關(guān)因子

Th17細(xì)胞是一類最近被廣泛研究的T輔助細(xì)胞，是表達(dá)特征性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）和STAT 3的高度促炎細(xì)胞。Th17細(xì)胞能分泌不同種類的細(xì)胞因子，如IL-17（主要是IL-17A和IL-17F），IL-21，IL-22 和腫瘤壞死因子等[15，16]。Th17表型的分化受多種細(xì)胞因子（IL-6、TGF-β、IL-21、IL-23通過(guò)STAT 3的激活）以及IL-1β和腫瘤壞死因子（α）等影響。Th17細(xì)胞分泌IL-17，IL-21和E-22，不僅在對(duì)抗細(xì)胞外感染因子（細(xì)菌和真菌），也在許多免疫發(fā)病機(jī)制中（如銀屑病和腫瘤等疾病）起著重要作用[17，18]。Th17細(xì)胞通過(guò)確保正反饋機(jī)制、刺激脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞[17]分泌IL-6和IL-1β來(lái)維持脂肪組織炎癥。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞對(duì)肝臟炎癥和肝損傷的有害影響是明確的，其具體是以轉(zhuǎn)氨酶升高為主。有研究報(bào)道Th17誘導(dǎo)的肝臟炎癥可能是由于巨噬細(xì)胞通過(guò)IL-17依賴的上調(diào)C-X-C基序趨化因子（CXCL）10而產(chǎn)生的。而IL-17可降低肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素敏感性。有研究報(bào)道NAFLD和其他慢性肝臟存在Thl7細(xì)胞并且大多有其分泌的IL-17在起作用[18，19]。目前研究更多集中在對(duì)細(xì)胞和細(xì)胞因子免疫失衡與NAFLD相關(guān)的病理生理機(jī)制。 在NAFLD患者體內(nèi)，Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并且推測(cè)其通過(guò)分泌細(xì)胞因子IL-17，促進(jìn)NAFLD患者肝臟的局部炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加速了NAFL向NASH的轉(zhuǎn)變，通過(guò)流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者外周血及肝內(nèi) Th17/Treg比值都顯著高于單純性脂肪肝（NAFL）患者[20]。有研究表明，與健康對(duì)照組相比，NAFLD患者糞便SCFA水平較高，丙酸和乙酸水平與Th17/Treg比值呈正相關(guān)。另一個(gè)參與失調(diào)的機(jī)制是增加腸道通透性[21]，增加脂多糖（LPS）的吸收。事實(shí)上，LPS可以誘導(dǎo)炎癥性T細(xì)胞亞群Th1和Th17，同時(shí)抑制更多的抗炎T細(xì)胞亞群Th2和Treg，特別是其濃度較高時(shí)[22]。有研究表明，Th17細(xì)胞具有明顯的成纖維作用，可能是由于IL-17通過(guò)JNK和STAT 3依賴的方式誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生膠原而直接作用于肝星狀細(xì)胞。IL-17是一種促炎細(xì)胞因子，主要由T輔助淋巴細(xì)胞17亞型產(chǎn)生，最近發(fā)現(xiàn)隨著NAFLD的進(jìn)展[23]，IL-17加重肝臟組織炎癥，增強(qiáng)白細(xì)胞浸潤(rùn)，在免疫系統(tǒng)和肝細(xì)胞之間起著重要的作用，如具有促纖維化作用，并且可以刺激其他炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6以及誘導(dǎo)肝內(nèi)產(chǎn)生IL-6。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，IL-17的激活在NAFLD的發(fā)展過(guò)程中以及肝纖維化中處于中心地位和或IL-17的缺失，從而導(dǎo)致肥胖的顯著減少。IL-17A發(fā)揮促纖維化作用的機(jī)制之一是利用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，其受體在肝星狀細(xì)胞上的上調(diào)[23]。IL-17也與病毒性肝炎、肝硬化和肝癌有關(guān)，這表明該病的發(fā)展有一個(gè)共同的通路，但是其在臨床上研究較少，今后應(yīng)更加深入探討。

Th17/Treg 動(dòng)態(tài)平衡是維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要因素。其中Th17發(fā)揮炎癥作用，而Tregs 則起著免疫耐受作用[9，24，25]。有研究表明，其在IFN-γ和IL-4的作用下，Th17可分別促進(jìn)表達(dá)Th1或Th2[15]，當(dāng)TGF-2濃度低時(shí)，在IL-6和IL-2等炎癥因子協(xié)同下，通過(guò)促進(jìn)IL-23受體（IL-23R）表達(dá)，進(jìn)一步分化為Th17[13，14]。當(dāng)其高濃度時(shí)，在TGF-β作用下，可抑制IL-23R和Tregs的發(fā)育，但是其可促進(jìn)Foxp 3的表達(dá)而更有利于Tregs的發(fā)育。此外，IL-17還可以在其有炎癥的環(huán)境中抑制自然轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β介導(dǎo)的Treg分化，通過(guò)刺激IL-6的產(chǎn)生，使Th17/Treg不平衡[15，20，21]。研究表明低濃度TGF-β抑制IL-23受體的表達(dá)，抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育、機(jī)體將發(fā)揮抗炎癥作用，當(dāng)TGF-β、IL-6和IL-21的高濃度表達(dá)導(dǎo)致IL-23受體表達(dá)增加，促進(jìn)Th17的表達(dá)，則炎癥將會(huì)加重。研究表明[26，27]，肥胖與非肥胖NAFLD患者外周血細(xì)胞 Th17/Treg 比未患NASH增加很多，并且在其實(shí)施減肥手術(shù)后，對(duì)其追蹤1年發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 比例較前顯著下降，推測(cè)Th17/Treg 失衡可能促進(jìn)了 HSC 的增殖和激活，而被激活的 HSC 又反過(guò)來(lái)進(jìn)一步加劇 Th17/Treg 平衡的破壞，形成反復(fù)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加快肝纖維化的進(jìn)程。因此保持Th17/Treg 動(dòng)態(tài)平衡對(duì)非酒精性脂肪肝病非常重要。

4總結(jié)

在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的發(fā)生過(guò)程中，免疫紊亂（如炎癥的應(yīng)答）可以觸發(fā)肝臟炎癥的產(chǎn)生以及發(fā)展，其在肝臟疾病的發(fā)展過(guò)程中有著重要的地位，特別是炎癥的形成及維持非常重要，并且其發(fā)病過(guò)程中存在著細(xì)胞或細(xì)胞因子水平的失衡，尤其是T輔助細(xì)胞亞群等相關(guān)因子。雖然有證據(jù)表明Th17通路在NALFD的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，但大多數(shù)是在動(dòng)物模型上研究，臨床報(bào)道很少。因此需要更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5展望

隨著 NAFLD患病率的逐年升高，其并發(fā)的心血管事件和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，自身已有肥胖、胰島素抵抗包括患有糖尿病以及還未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者發(fā)生NAFLD 的概率明顯增加，一旦患病后其嚴(yán)重性也明顯增高，甚至并發(fā)癥（肝纖維化、肝硬化）發(fā)生的幾率也明顯增加。迄今為止，非酒精性脂肪肝病最準(zhǔn)確的診斷方法仍是肝臟穿刺活組織檢查，但是肝臟穿刺活組織檢查是一項(xiàng)侵入性技術(shù)，可能會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此臨床上很少采取肝臟活組織檢查作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。正因?yàn)槿绱耍姸鄬W(xué)者們一直致力于尋找更好的方法來(lái)診斷和評(píng)估NAFLD。本研究從炎癥因子的角度研究非酒精性脂肪肝病，綜述Th17通路在NALFD進(jìn)展中的機(jī)制，希望可為后續(xù)診斷和評(píng)估NAFLD提供參考。

參考文獻(xiàn)：

[1] Francque S，Lanthier N，Verbeke L，et al.The Belgian Association for Study of the Liver guidance document on the management of adult and paediatric non-alcoholic fatty liver disease[J].Acta Gastroenterol Belg，2018，81（1）：55-81.

[2]Li Z，Xue J，Chen P，et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in mainland of China：A meta‐analysis of published studies[J].J Gastroenterol Hepatol，2014，29（1）：42-51.

[3]Zhu JZ，Zhou QY，Wang YM，et al.Prevalence of fatty liver disease and the economy in China：A systematic review[J].World J Gastroenterol，2015，21（18）：5695.

[4]Mosmann TR，Cherwinski H，Bond MW，et al.Two types of murine helper T cell clone.I.Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins[J].Journal of Immunology，1986，136（7）：2348-2357.

[5]Rolla S，Alchera E，Imarisio C，et al.The balance between IL-17 and IL-22 produced by liver-infiltrating T-helper cells critically controls NASH development in mice[J].Clinical ence，2016，130（3）：193.

[6]Ma C，Kesarwala AH，Eggert T，et al.NAFLD causes selective CD4+ T lymphocyte loss and promotes hepatocarcinogenesis[J].Nature，2016，531（7593）：253-257.

[7]Haghgoo SM，Sharafi H，Alavian SM.Serum cytokines，adipokines and ferritin for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease：a systematic review[J].Clinical Chemistry&Laboratory Medicine，2019，57（5）：577-610.

[8]Rau M，Schilling AK，Meertens J，et al.Progression from nonalcoholic fatty liver to nonalcoholic steatohepatitis is marked by a higher frequency of Th17 cells in the liver and an increased Th17/resting regulatory T cell ratio in peripheral blood and in the liver [J].Immunol，2016，196（1）：97-105.

[9]Newton R，Priyadharshini B，Turka LA.Immunometabolism of regulatory T cells[J].Nature Immunology，2016，17（6）：618-625.

[10]Ueno A，Ghosh A，Hung D，et al.Th17 plasticity and its changes associated with inflammatory bowel disease[J].World Journal of Gastroenterology，2015，21（43）：12283-12295.

[11]Zhang C，Li L，F(xiàn)eng K，et al.'Repair' Treg Cells in Tissue Injury[J].Cellular Physiology&Biochemistry，2017，43（6）：2155-2169.

[12]Philippe L，F(xiàn)anny L，Baugé E，et al.Interspecies NASH disease activity whole-genome profiling identifies a fibrogenic role of PPARα-regulated dermatopontin[J].Jci Insight，2017，2（13）：e92264.

[13]Hong CP，Park A，Yang BG，et al.Gut-Specific Delivery of T-Helper 17 Cells Reduces Obesity andInsulin Resistance in Mice[J].Gastroenterology，2017，152（8）：1998-2010.

[14]Eljaafari A，Robert M，Chehimi M，et al.Adipose tissue-derived stem cells from obese subjects contribute to inflammation and reduced insulin response in adipocytes through differential regulation of the Th1/Th17 balance and monocyte activation[J].Diabetes，2015，64（7）：2477.

[15]Bapat SP，Suh JM，F(xiàn)ang S，et al.Depletion of fat-resident Treg cells prevents age-associated insulin resistance[J].Nature，2015，528（7580）：137.

[16]Shen T，Chen X，Li Y，et al.Interleukin-17A exacerbates high-fat diet-induced hepatic steatosis by inhibiting fatty acid β-oxidation[J].Biochimica Et Biophysica Acta，2017，1863（6）：1510-1518.

[17]Gomes AL，Teijeiro A，Burén S，et al.Metabolic Inflammation-Associated IL-17A Causes Non-alcoholic Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma[J].Cancer Cell，2016，30（1）：161-175.

[18]Beihui H，Liyan W，Wei X，et al.The imbalance of Th17/Treg cells is involved in the progression of nonalcoholic fatty liver disease in mice[J].BMC Immunology，2017，18（1）：2-9.

[19]Van Herck，Mikha？l A，Weyler J，et al.The Differential Roles of T Cells in Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Obesity[J].Frontiers in Immunology，2019（10）：82.

[20]Daniel AG，Moreno-Fernandez ME，Stankiewicz TE，et al.Regulation of Inflammation by IL-17A and IL-17F Modulates Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Pathogenesis[J].PloS One，2016.

[21]Geginat J，Paroni M，Maglie S，et al.Plasticity of human CD4 T cell subsets[J].Frontiers in Immunology，2014（5）：630.

[22]Su SB，Chen W，Huang FF，et al.Elevated Th22 cells correlated with Th17 cells in patients with high liver stiffness in nonalcoholic fatty liver disease[J].European Journal of Inflammation，2018（16）：1927-1945.

[23]Lichen B，Jun Y，Wen G，et al.A long‐acting FGF21 alleviates hepatic steatosis and inflammation in a mouse model of non‐alcoholic steatohepatitis partly through an FGF21‐adiponectin‐IL17A pathway[J].British Journal of Pharmacology，2018，175（16）：3379-3393.

[24]Roos AB，Sethi S，Nikota J，et al.IL-17A and the Promotion of Neutrophilia in Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease[J].American Journal of Respiratory&Critical Care Medicine，2015，192（4）：428.

[25]Rau M，Rehman A，Dittrich M，et al.Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease[J].United European Gastroenterology Journal，2018，6（10）：205064061880444.

[26]Wu LY，Liu S，Liu Y，et al.Up-regulation of interleukin-22 mediates liver fibrosis via activating hepatic stellate cells in patients with hepatitis C[J].Clin Immunol，2015，158（1）：77-87.

[27]Sapan HB，Paturusi I，Jusuf I，et al.Pattern of cytokine （IL-6 and IL-10） level as inflammation and anti-inflammation mediator of multiple organ dysfunction syndrome（MODS）in polytrauma[J].Int J Burns Trauma，2016，6（2）：37.

收稿日期：2020-06-17;修回日期：2020-06-27

編輯/錢洪飛