奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感的療效研究

羅豫川， 胡 克， 魯 麗

(武漢大學人民醫院呼吸內科， 湖北 武漢 430060)

甲型 H1N1 (influenza A，H1N1)流感是一種嚴重威脅人類健康的疾病，其傳播速度快，人群普遍易感，易引起大的爆發流行。部分患者病情會快速進展，出現肺炎、ARDS甚至死亡。奧司他韋是WTO推薦的抗甲型流感病毒藥物[1]，其雖可有效防止甲型流感患者病情加重，提高病毒轉陰率，但無法快速緩解臨床癥狀。金葉敗毒顆粒是一種清熱解毒藥物，含有多種抗病毒成分，具有抗病毒、抗菌作用。但目前尚無奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感的研究。本研究旨在觀察奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感的療效和安全性，以期指導甲型H1N1流感的臨床治療。

1 對象與方法

1.1研究對象:所有甲型H1N1流感患者均為武漢大學人民醫院東院2019年1月至4月門診的實驗室確診病例，診斷標準參照2011年中華人民共和國衛生部頒布的《流感診斷與治療指南》[2]。共收入病例204例，其中男性98例，女性106例。年齡在18～65歲之間，其中青壯年181例(18～45歲)；中老年23例(46～65歲)；發病時間均<72h，發病后24h內就診的76例，24～48h就診的103例，超過48h就診的25例。納入標準：①出現流感樣癥狀(包括發熱、流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、頭痛、肌痛、乏力、嘔吐、腹瀉等)，體溫在37.5℃以上者；②甲型H1N1流感病毒抗原篩查試驗陽性(鼻拭子陽性)；③發病36h內；④年齡18～65歲；⑤患者知情同意。排除標準：①甲型流感病情程度較重需住院治療者；②合并有化膿性扁桃體炎(Ⅱ～Ⅲ)、胸片或胸部CT顯示肺部感染者；③合并有心、肺、腦血管、肝、腎、造血系統、腫瘤、嚴重感染、休克等嚴重基礎疾病；④有器官移植、艾滋病、長期使用免疫抑制劑等免疫缺陷者；⑤妊娠或哺乳期婦女；⑥發病前2周內接受了藥物治療(包括各類中藥、抗病毒藥及抗生素等)；⑦對奧司他韋及金葉敗毒顆粒的任意一種成分過敏者。

1.2研究方法:所有患者采用系統隨機化法按患者就診卡的單雙號隨機分為實驗組(單號)及對照組(雙號)。對照組患者給予磷酸奧司他韋膠囊(宜昌東陽光長江藥業股份有限公司)口服，用藥劑量75mg/次，每天2次，連續治療5d。實驗組在使用磷酸奧司他韋膠囊治療基礎上聯合金葉敗毒顆粒(國藥集團中聯藥業有限公司)溫水沖服，每次10g，每天3次。兩組患者都可根據病情進行對癥支持治療，但不聯合使用其他類型的感冒藥物。治療過程中監測兩組患者的實驗室指標，觀察及隨訪患者的療效及副作用，5d后復查鼻拭子甲型流感病毒抗原檢測。

1.3療效判定標準:①基本治愈：治療3d內，患者體溫正常，3～5d內咳嗽、乏力、咽痛、鼻塞、流涕等癥狀基本消失，甲流病毒抗原檢測轉陰，實驗室檢查指標正常。②顯效：治療3d內，3～5d內患者體溫正常，咳嗽、鼻塞、流涕、頭痛、乏力、咽痛等主要癥狀體征明顯改善，甲流病毒抗原檢測轉陰，實驗室檢查指標接近正常。③有效：治療3～5d內，患者體溫正常，同時咳嗽、咽痛、乏力、咽痛、鼻塞、流涕、頭痛等2項或2項以上癥狀消失，甲流病毒抗原檢測轉陰，實驗室檢查指標接近正常。④無效：治療5d后，隨訪患者原有臨床癥狀及體征無緩解或加重，實驗室檢查指標變化不明顯或加重。患者的臨床癥狀緩解率及總有效率設定為：臨床癥狀緩解=治愈+顯效；總有效=治愈+顯效+有效。

1.4實驗室指標監測:監測兩組患者治療前后的血常規[白細胞(WBC)、單核細胞百分比(M%)]、C-反應蛋白(CRP)、肝功能[天門冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)]及腎功能[尿素氮(Urea)、肌酐(Cr)]。

2 結 果

2.1兩組患者一般臨床資料及癥狀基線分布情況:兩組患者的性別、年齡及癥狀等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1、表2。

表1 兩組患者性別年齡比較

表2 兩組患者基線病情特征比較n(%)

2.2兩組患者療效比較:實驗組和對照組的第3天體溫正常率(91%vs79.8%)、第3天及第5天的臨床癥狀緩解率(61% vs 47% ，79% vs 61%)、總的治愈率(40% vs 26%)比較，顯示實驗組明顯好于對照組，其差異有顯著意義(P<0.05)，實驗組患者的總無效低于對照組(3% vs 7.7%)，而總的有效率高于對照組(97% vs 92.3%)，均無統計學意義(P>0.05)。實驗組和對照組患者的第5天體溫正常率(97% vs 94.2%)、病情惡化率(2% vs 5.8%)及第5天鼻拭子病毒轉陰率(99% vs 97.1%)無顯著差異(P>0.05)。兩組患者總的不良反應率(24%vs22.1%)沒有顯著差異(P>0.05),見表3、表4。

表3 兩組患者第3天、第5天療效比較n(%)

表4 兩組患者總體治療效果比較n(%)

2.3兩組患者治療前后血常規及CRP比較:兩組患者治療前后血常規及CRP變化情況：治療前后兩組患者的WBC、M%均無顯著差異(P>0.05)。治療前兩組患者的CRP分別為(26.9±6.5)mg/L、(27.3±5.8)mg/L，無統計學差異(P>0.05)；而治療后實驗組患者的CRP為(11.9±3.6)mg/L明顯低于對照組(14.2±4.3)mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5、表6。

表5 兩組患者治療前后血常規及CRP的比較

表6 兩組患者治療前后WBC、M%及CRP的差值比較

2.4兩組患者治療前后肝腎功能比較:治療前后兩組患者的肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、Urea)變化沒有顯著差異(P>0.05)，見表7、表8。

2.5兩組患者藥物不良反應比較:兩組患者的藥物不良反應比較見表7。兩組患者用藥治療過程中都有部分病例出現惡心、腹痛、頭痛、失眠以及轉氨酶升高等不良反應；對照組患者沒出現皮疹，而實驗組有2例患者出現皮疹。實驗組患者的總不良反應率為24%，而對照組為22.1%，兩組患者的總不良反應率無顯著差異(P>0.05)，見表9。

表7 兩組患者治療前后肝腎功能比較

表8 兩組患者治療前后肝腎功能的差值比較

表9 兩組患者治療過程中藥物不良反應比較

3 討 論

甲型H1N1流感是一種新型呼吸道傳染病，它多為突然爆發，傳染性強，多數患者早期癥狀不典型，僅出現輕度上呼吸道癥狀，多與一般季節性流感相似，其癥狀包括突然發熱(94%)、咳嗽(92%)、咽喉痛(66%)、流涕和身體疼痛、劇烈腹瀉(25%)和嘔吐(25%)等[3]。甲流感病毒感染會降低患者呼吸道粘膜上皮細胞清除和黏附異物的能力，從而降低呼吸道免疫力、引起呼吸道繼發細菌感染，這是甲流感致死的主要因素之一。奧斯他韋是國內外治療甲型H1N1流感的推薦用藥[1]，體外研究證實，奧司他韋是一種作用于神經氨酸酶的特異性抑制劑，可以抑制成熟的流感病毒脫離宿主細胞，從而抑制流感病毒在人體內的傳播以發揮治療流感的作用，對甲、乙型流感病毒均有效。然而奧司他韋無法快速緩解臨床癥狀，部分患者在體溫穩定情況下，仍可能出現咳嗽、咳痰等癥狀持續性加重。隨著其臨床應用的增加，奧司他韋耐藥性報道也日益增多。中藥及天然藥物對于治療流感病毒感染具有積極意義，在韓國、日本、印度和哥倫比亞等地被作為治療流感以及繼發感染的首選。因此，使用奧司他韋聯合中藥治療甲流感比單獨使用奧司他韋更具有優勢。金葉敗毒顆粒是由金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草組成的一種清熱解毒的中成藥物。有研究表明金銀花和魚腥草能抑制甲型流感病毒體外復制，其中金銀花注射液靜脈注射給藥對流感病毒感染小鼠具有明顯的保護作用，并且還能減輕小鼠的肺部病變，而魚腥草注射液對體內的甲流感病毒具有直接抑制作用[4,5]。蒲公英有機萃取物及大青葉提取物也都有抗甲型流感病毒的作用[6]。根據前人的研究結果，我們推測金葉敗毒顆粒具有抗甲型H1N1流感病毒的作用。因此，在本研究中我們隨機入組人口學特征和基線病情均具有可比性的兩組甲型H1N1流感患者，分為實驗組和對照組，分別給予奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒及奧司他韋膠囊治療，觀察兩組患者的療效，以明確奧司他韋聯合金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感是否比單用奧司他韋更具有比較優勢。

本研究結果顯示,使用奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒的實驗組患者第3天體溫正常率、第3天及第5天的臨床癥狀緩解率、總的治愈率等多項指標均明顯好于單獨使用奧司他韋膠囊的對照組，其差異有統計學意義(P<0.05)，實驗組患者的總無效率低于對照組，而總的有效率高于對照組，但都沒有統計學意義(P>0.05)，這些結果顯示奧司他韋膠囊聯用金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感有能夠改善發熱等流感癥狀及提高治愈率。實驗前兩組患者的CRP沒有顯著差異(P<0.05)，而治療后實驗組患者的CRP明顯低于對照組(P<0.05)，顯示聯合使用金葉敗毒顆粒治療有利于改善甲型H1N1流感患者體內的炎癥反應，這有助于改善咳痰、發熱等臨床癥狀。而兩組患者的第5天體溫正常率、病情惡化率、WBC、M%及第5天鼻拭子病毒轉陰率沒有顯著差異(P>0.05)，顯示與單獨使用奧司他韋膠囊比較，使用奧司他韋膠囊聯用金葉敗毒顆粒治療可能不能改善甲型H1N1流感患者總體預后，但這不能排除奧司他韋抗甲型H1N1流感作用強大，而部分掩蓋金葉敗毒顆粒作用可能。兩組患者治療前后的白細胞、肝腎功能變化沒有顯著差異(P>0.05)，而兩組患者的藥物總不良反應率也沒有統計學差異(P>0.05)，且與Ashish Pnovadiya等[7]統計的奧司他韋膠囊的不良反應率結果基本一致，顯示聯合使用金葉敗毒顆粒并沒有增加奧司他韋膠囊臨床使用的不良反應。但在本研究中，治療組患者有2例出現皮疹，而對照組卻沒有，因此，臨床上仍需要注意聯合金葉敗毒顆?？共《局委熆赡茉黾铀幬锊涣挤磻娘L險。

本研究不是多中心研究，研究對象全部來自無并發癥的門診輕癥甲型H1N1流感患者，故存在樣本量偏小、病例選擇來源單一，不能全面、真實地反映甲型H1N1流感患者的年齡分層、流行病學等特征，特別是不能反映甲型H1N1流感高危及重癥病例的治療效果以及藥物不良反應等情況；而且由于2種藥物的劑型不同無法做到雙盲分組，也會對部分患者產生心理暗示，并影響實驗結果。另外，本研究沒有涉及金葉敗毒顆粒治療甲流感的藥理學及病理生理學機制。這些都是本研究的不足，還需要我們在下一步的研究中不斷完善。

總之，本研究顯示奧司他韋膠囊聯合金葉敗毒顆粒治療甲型H1N1流感對改善臨床癥狀、提高治愈率有較好的效果，且不會增加藥物不良反應，值得在臨床推廣使用。