阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與視網膜分支靜脈阻塞的關系

李曉清，陳 蓮，李璐希，姜 釗，何 珂，雷 敏，張 鵬

0 引言

視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)為常見的視網膜血管性疾病。流行病學研究表明，BRVO主要發生于60歲以上的老年人群，其在人群中的發病率高達0.5%～1.6%[1]。BRVO多累及顳側視網膜，其中以顳上BRVO最為多見，約占全部病例的60%以上[2]。病理學研究證實，視網膜動靜脈交叉處的動、靜脈共用鞘膜。由于老年人硬化、增厚的視網膜小動脈壓迫共同鞘膜內的靜脈，使靜脈狹窄、靜脈的血流形成湍流而損傷血管內皮細胞，進而引起血栓形成，這可能是BRVO發生的主要病理機制[3]。與BRVO相關的全身及眼部危險因素包括動脈硬化、高血脂、高血壓、糖尿病、高黏度血癥、吸煙、肥胖、青光眼以及視網膜血管炎等[4]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一組與上呼吸道狹窄、阻塞以及呼吸中樞神經調節障礙有關的睡眠呼吸疾病，其典型的臨床特征為睡眠狀態下反復發作的呼吸暫停和(或)低通氣、睡眠中斷，導致夜間低氧血癥和高碳酸血癥。OSAS不但使患者的夜間睡眠質量嚴重下降及白天嗜睡，還會使機體產生一系列病理生理改變[5]，如繼發交感神經興奮，造成小動脈收縮、外周循環阻力增加、腦血流自主調節障礙等。研究證實，OSAS是高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、腦卒中等疾病以及開角型青光眼的重要危險因素[6-7]。多導睡眠呼吸監測(polysomnography,PSG)是目前國際公認的用于診斷OSAS的金標準[5]。由于BRVO的發病危險因素與OSAS相關的系統性病變如高血壓等類似，為了明確OSAS與BRVO的關系，本研究對BRVO患者中OSAS的發病情況進行了分析。

表1 BRVO患者及對照組的一般資料和多導睡眠監測結果比較

1 對象和方法

1.1 對象將2016-10/2018-12在西安市第三醫院連續就診的70例BRVO患者納入研究。BRVO患者就診時年齡為44～75(平均59.75±13.69)歲。男45例，女25例。病程為1wk～24mo。70例BRVO均為單眼發病，其中，右眼發病者38例(54%)，左眼發病者32例(46%)。對納入研究的BRVO患者均行最佳矯正視力(BCVA)、裂隙燈顯微鏡、直接及間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(FFA)后予以確診，并被排除糖尿病、難治性高血壓、白血病、貧血、肝腎疾病等。隨機選擇2016-10/2019-12在西安市第三醫院睡眠實驗室進行OSAS篩查，且與BRVO患者的性別、年齡相匹配的健康體檢者70人作為對照組。納入對照組的研究對象均被排除患有難治性高血壓、糖尿病、肝腎疾病、貧血、血液病等全身疾病及青光眼、視網膜血管病變、黃斑疾病以及視神經疾病。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理準則并獲得西安市第三醫院醫學倫理委員會同意，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 BRVO分期標準BRVO分期標準[8]：急性期：視網膜分支靜脈擴張、迂曲，可見視網膜出血、水腫及棉絨斑。慢性期：視網膜有側支循環生成，可見視網膜滲出或分支靜脈已呈白線樣閉塞，視網膜出血及棉絨斑仍存在或已消失。

1.2.2 OSAS診斷

1.2.2.1 OSAS評估問卷采用Berlin調查問卷對BRVO患者及對照組進行調查分析。該問卷由打鼾頻率及響度、呼吸暫停次數、白天嗜睡狀況及體質量指數(body mass index,BMI)等組成[9]。根據問卷結果的分值對OSAS進行評級，對OSAS高危者進一步進行PSG檢查。

表2 BRVO組及對照組OSAS患病情況比較例(%)

1.2.2.2夜間睡眠監測BRVO患者及對照組患者于19∶00前進入西安市第三醫院睡眠實驗室適應環境，并在檢查當日禁止飲用咖啡、飲酒等興奮性飲料并禁服安眠藥、禁止午睡以及劇烈活動，以保證夜間睡眠質量。由同一名技師于20∶00將PSG(型號：Somté)的電極及信號采集器連接于患者身體特定部位的皮膚表面，從21∶00至次日6∶00對患者的呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)及最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation,MOS)等指標進行持續監測。監測指標包括：以中華醫學會呼吸病學分會睡眠學組修定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[10]作為診斷標準：有典型的睡眠時打鼾及白天嗜睡癥狀，經PSG提示AHI≥5次/h。根據AHI數值將OSAS病情分為輕、中、重度。輕度：5≤AHI<15，中度：15≤AHI<30，重度：AHI≥30。

2 結果

2.1 BRVO組和對照組一般情況及PSG監測結果比較對BRVO組和對照組的年齡、性別、BMI、平均AHI及夜間MOS進行比較，結果見表1，兩組間AHI及MOS的差異均有統計學意義(P<0.01)。

2.2 BRVO組和對照組OSAS患病情況比較根據PSG獲得的AHI，70例BRVO患者中有49例(70%)伴發OSAS，其中輕度OSAS 9例、中度OSAS 22例、重度OSAS 18例。對照組中OSAS患者為23例(33%)，其中輕度OSAS 10例、中度OSAS 9例、重度OSAS 4例。對兩組的OSAS患病人數及病情分級進行比較，BRVO組OSAS的患病人數明顯多于對照組(P<0.01)，且BRVO組中度及重度OSAS人數也顯著多于對照組(P=0.008、0.001)，見表2。

表3 急性與慢性BRVO患者的一般資料和多導睡眠監測結果比較

2.3 OSAS與BRVO之間的相關性對OSAS與BRVO進行Spearman相關性分析，兩者呈正相關(rs=0.319，P=0.033)。

2.4 急性與慢性BRVO患者的一般資料和PSG結果比較根據BRVO患者眼部體征，70例患者中急性及慢性BRVO患者分別為39例和31例。急性BRVO患者與慢性BRVO患者的年齡、BMI、OSAS患病率、AHI及MOS比較，差異均無統計學意義(P>0.05,表3)。

3 討論

BRVO雖然累及部分視網膜，但仍可導致患者出現視力下降及視野缺損，甚至可因BRVO繼發視網膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)、黃斑水腫以致產生玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離、黃斑視網膜萎縮、新生血管性青光眼等并發癥而永久致盲[4]。

針對BRVO患者，除了嚴格控制血脂等全身因素之外，目前主要的治療方法包括視網膜激光光凝以及眼內注射糖皮質激素或抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，然而，BRVO的發生機制尚不完全清楚，現有的各種治療方式有其自身的優點和不足之處[11]。如激光光凝可封閉擴張、滲漏的視網膜毛細血管并觸發內皮修復，從而減少血視網膜屏障(blood retina barrier，BRB)的滲漏造成的黃斑水腫。此外，激光光凝視網膜無灌注區可進一步減少VEGF的產生、抑制RNV的生長，但激光作用于病變部位可導致光感受器等組織細胞永久受損[11]。眼內藥物注射可抑制視網膜血管滲漏及RNV生成，促進黃斑水腫減輕，但藥物注射后可能出現眼壓升高、眼內炎等并發癥不容忽視[12-13]。因此，明確BRVO發病原因，控制與BRVO相關危險因素對于預防BRVO的發生或減輕BRVO的病情至關重要。

由于BRVO患者以老年人為主，且系統性高血壓及動脈粥樣硬化是BRVO發生、進展的主要危險因素。研究證實，OSAS作為老年人代謝綜合征的一部分，也是高血壓及動脈粥樣硬化的獨立危險因素[14-15]。OSAS是睡眠過程中出現的因間歇性上呼吸道阻塞引起的頻發性呼吸障礙，對OSAS的診斷主要依靠睡眠呼吸記錄裝置在患者夜間睡眠后對AHI的記錄分析[5]。

在本研究中我們發現，BRVO患者中有49例(70%)伴發OSAS，而對照組中僅有23例(33%)OSAS患者，即BRVO患者中OSAS的發病率顯著高于對照組(P<0.01)，且BRVO患者的AHI(19.74±7.59)較對照組(13.69±6.35)明顯提高(P<0.01)，與之相對應，BRVO患者的MOS也較對照組明顯降低(P<0.01)。AHI升高及MOS降低均說明BRVO患者在夜間更易于發生通氣障礙。

研究證實，OSAS引起的慢性間歇性低氧可引起血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平升高，并可通過多種病理生理機制加重動脈粥樣硬化的發生及發展[5-6]，其可能的機制包括：(1)MOS降低可引起機體氧化應激損傷，觸發體內多種炎性轉錄因子的表達，引起超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、白介素6(interleukin 6,IL6)、單核細胞趨化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)等炎性因子增加，促進動脈管壁中巨噬細胞對脂質的攝取、內皮細胞粘附因子的表達及內皮功能紊亂，進而誘發或加劇動脈粥樣硬化。(2)OSAS引起的間斷性低氧可導致機體交感神經興奮性增高，使心搏加快、心肌收縮力增加、心肌耗氧量增多，并進一步激活機體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質水平升高，繼而導致血壓升高，增加心血管事件發生風險。(3)OSAS導致的MOS降低可引起血液成分改變，造成促紅細胞生成素增多，紅細胞數量升高，同時OSAS患者易于出現脂質代謝紊亂，導致體內血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇等水平升高，血液粘稠度增加，進而通過對血流動力學的影響引起血管內皮功能改變，促進動脈粥樣硬化的發生和發展。(4)MOS降低可誘導激活體內環氧合酶途徑，其通過對血管緊張度的調節及誘導前列腺素等血管炎癥因子，促進動脈粥樣硬化的發生[16-17]。此外，OSAS可導致患者動脈血氧分壓下降、血二氧化碳分壓上升，造成兒茶酚胺大量釋放、血壓升高[18]。

此外，我們的研究還顯示，OSAS與BRVO正相關(rs=0.319，P=0.033)。因此，我們認為，OSAS可能是導致BRVO發病的始動因素，其通過誘發或加重視網膜動脈粥樣硬化影響BRVO的發生及進展。

根據BRVO病程及病理改變，BRVO在臨床上可被分為急性及慢性[8]。急性BRVO即發病時間較短，此時視網膜分支靜脈阻塞部位因動脈受壓而變細，其遠端靜脈則因血液回流受阻而迂曲、擴張，沿靜脈呈現扇形分布的出血，病變區域水腫、增厚，可見棉絨斑。BRVO發生6mo后即慢性期，約50%的患眼視力可逐漸提高，此時BRVO患眼的視網膜出血逐漸吸收、水腫消退，視網膜出現滲出，受累靜脈管徑恢復或粗細不均，靜脈管壁白鞘或閉塞呈白線樣。阻塞支靜脈與鄰近未阻塞的靜脈形成側支循環。約36%的BRVO患眼有RNV生成。另有約50%患者因長期黃斑水腫、萎縮或瘢痕形成而導致視力永久受損[19-20]。

我們對急性及慢性BRVO患者中OSAS情況進行了對比，結果顯示，急、慢性BRVO患者的AHI及MOS差異無統計學意義(P>0.05)，即急、慢性BRVO患者的OSAS病情類似。因此，OSAS不但與BRVO的發生相關，也可能是導致BRVO病情遷延的重要原因。鑒于OSAS可能是BRVO發病的始動因素，或者與OSAS相關的系統性病變如動脈粥樣硬化等可導致BRVO發生，因此有必要將OSAS的篩查及治療作為防治BRVO的手段之一。

目前，有關OSAS與BRVO相關性的研究已有零星報道，如Kwon等[21]對19例BRVO患者進行OSAS篩查，發現其中有8例(42.1%)伴發OSAS，該研究組認為OSAS可能是BRVO發病的重要危險因素。而我們的研究納入的BRVO患者多達70例，且研究方法為病例對照，所獲得的有關OSAS與BRVO相關性的循證醫學證據質量較高。

綜上所述，OSAS與BRVO以及高血壓、動脈粥樣硬化等系統性疾病的發生發展密切相關。眼科醫師須重視OSAS與BRVO的關系，通過對OSAS的早期診斷及治療以期減少BRVO的發生及進展。然而，本研究尚有不足之處，如研究中的樣本量較小、未針對BRVO患者伴發的OSAS進行試驗性治療以觀察其對BRVO病情的改善是否有作用。因此，有關OSAS與BRVO的關系仍需進行大樣本、多中心性研究。