康柏西普在PRP治療SNPDR合并DME的給藥時機選擇

張 燕，馮 劼，李培鳳，金 翼，肖澤鋒

0 引言

重度非增殖性糖尿病性視網膜病變(severe non-proliferative diabetic retinopathy, SNPDR)[1]是非增殖性糖尿病性視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)最嚴重的一期，主要表現為微動脈瘤、出血斑點、硬性滲出、棉絨斑、靜脈串珠狀、視網膜內微血管異常(intraretinal microvascular abnormality，IRMA)以及糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)等。隨病情進展，極可能出現視網膜新生血管，進展為增殖性糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)，引起玻璃體出血、纖維增生、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼，最終導致嚴重視力下降甚至完全失明[2]。因此，對SNPDR患者予以積極治療對于糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)的預后有極其重要意義。全視網膜激光光凝(panretinal photocoagulation，PRP)[3]是通過破壞病變區域視網膜血管，減少視網膜的耗氧量，降低眼內VEGF的表達，降低新生血管的生成，改善缺血視網膜的供氧狀況，可有效控制病變進展。但SNPDR患者多合并DME[4]，部分患者PRP治療后DME進一步加重。玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of Conbercept，IVC)[5]，能有效減少新生血管生成，減輕DME，保存患者視功能。本研究通過調整康柏西普的給藥時機，探討對于合并DME的SNPDR患者，IVC聯合PRP治療的最佳方案，旨在為臨床工作提供參考依據。現將結果匯報如下。

1 對象和方法

1.1 對象前瞻性病例對照研究。本研究收集2017-05/2018-10于我院就診的合并DME的SNPDR患者85例85眼，其中男47例47眼，女38例38眼。入選標準：(1)年齡≥18歲，無手術禁忌證，能耐受IVC及PRP治療；(2)既往有糖尿病史，治療前空腹血糖<8mmol/L，餐后2h血糖<13.3mmol/L；(3)根據眼底熒光素造影(fudus fluorescein angiography，FFA)檢查確診SNPDR，即FFA上有如下表現之一：四個象限中的每個象限均存在20個以上的視網膜內出血；兩個或兩個以上象限出現明確的靜脈串珠；至少一個象限出現中重度IRMA，但不存在增殖表現。(4)OCT檢查黃斑水腫符合中華眼科學會的DME標準[1]，即符合下列表現之一：距黃斑中心凹500μm以內的視網膜增厚；距黃斑中心凹500μm以內的硬性滲出，伴有相關的鄰近視網膜增厚；距黃斑中心凹一個視盤直徑范圍內的≥1個視盤面積的視網膜增厚區。(5)患者及家屬均知情并愿意參與本研究，簽署知情同意書；(6)患者依從性好，能完成不少于12mo的隨訪。排除標準：(1)患有眼表感染性疾病，合并嚴重角膜病、白內障、玻璃體積血等屈光間質混濁影響檢查及治療的患者；(2)不能堅持治療及隨訪；(3)曾有葡萄膜炎、青光眼、眼部外傷、角膜移植、玻璃體手術或視網膜脫離等病史，影響視網膜功能；(4)已進行過光動力治療、視網膜光凝、抗VEGF藥物治療或皮質類固醇等激素治療；(5)曾有腦卒中、心腦血管供血不足、帕金森病、肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、惡病質等全身情況不良；(6)需要全身長期應用神經毒性藥物、免疫抑制劑、皮質類固醇類藥物治療；(7)妊娠期或哺乳期婦女，年齡>75歲或不能耐受手術。采取隨機數字表法將患者隨機分為對照組29眼僅予以PRP治療；IVC組28眼在IVC后1wk予以PRP；PRP組28眼在PRP后1wk予以IVC。三組患者性別、年齡、術前BCVA及黃斑區中心凹厚度(central macular thickness, CMT)比較無統計學意義(P>0.05),見表1。本研究已通過本院醫學倫理委員會審查，所有患者及家屬已知情并簽署知情同意書，失訪患者已從研究中剔除。

1.2 方法

1.2.1 PRPPRP前3d常規予以左氧氟沙星滴眼液點雙眼(4次/d)。常規麻醉和散瞳后角膜放置廣角眼底接觸鏡，采用532nm氬綠激光治療儀以多點激光模式自血管弓以外向4個象限周邊部區域行PRP治療，光斑直徑200～300μm，曝光時間0.05～0.2s，功率140～300mW，間距為1個光斑大小，強度為Tso分級Ⅱ～Ⅲ級，根據患者病情嚴重程度和耐受情況分2～4次完成治療，每次間隔7d，術后給予普拉洛芬滴眼液，4次/d，連用3d。

1.2.2 IVCIVC術前3d常規予以左氧氟沙星滴眼液點雙眼(4次/d)。常規進行表面麻醉、散瞳及開瞼，于顳下角鞏膜緣后3.5mm處(睫狀體平坦部)向玻璃體腔垂直進針并緩慢注入康柏西普0.05mL/2.5mg(10mg/0.2mL)，無菌棉簽壓迫止血。指測眼壓高者，可放出少許前房水。予以妥布霉素地塞米松眼膏點眼，無菌紗布包術眼，術后予以左氧氟沙星滴眼液點術眼3d并監測眼壓和眼部不適癥狀。IVC組及PRP組可根據病情予以重復IVC。按需給藥的治療標準參照國際通用標準(AURORA試驗等)[1,5]，即：與之前治療后最小CMT比較增加≥100μm；與之前治療后最好BCVA比較降低≥0.1；任意OCT掃描線上新出現視網膜下積液，或持續不退的視網膜下積液，新出現的CNV或FFA上滲漏未消退，新的黃斑區出血或黃斑區出血≥0.5PD。

1.2.3 觀察指標隨訪時間不少于12mo。觀察治療前及治療后1、3、6、12mo最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)、裂隙燈、OCT等檢查。BCVA采用LogMAR視力，利用OCT自帶軟件進行分析和測量黃斑區中心凹厚度CMT，記錄各組患者治療后有無黃斑水腫、視網膜滲出、玻璃體出血等并發癥發生，以及玻璃體腔內注射康柏西普的頻次。

2 結果

2.1 三組患者治療前后BCVA比較治療前后三組BCVA比較，差異有統計學意義(F時間=3.131，P時間=0.018；F組間=16.022，P組間<0.001；F組間×時間=1.854，P組間×時間=0.068)。治療后1、6mo對照組BCVA較治療前差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后1、3、12mo IVC組BCVA較治療前改善，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后3、6、12mo PRP組BCVA較治療前改善，差異具有統計學意義(P<0.05)。治療后1、3、6mo IVC組與對照組BCVA相比差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后1、6mo PRP組與對照組相比BCVA有改善，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后3mo，ICV組與PRP組BCVA相比差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2及圖1。

2.2 三組患者治療前后CMT比較治療前后三組患者CMT比較，差異有統計學意義(F時間=43.514，P時間<0.001；F組間=19.969，P組間<0.001；F組間×時間=2.031，P組間×時間=0.043)。對照組治療后6、12mo CMT均較治療前下降，差異具有統計學意義(P<0.05)；IVC組及PRP組治療后1、3、6、12mo CMT均較治療前下降，差異具有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，IVC組及PRP組治療后1、3、6、12mo CMT均下降，差異均具有統計學意義(P<0.05)；治療后1、3mo，ICV組與PRP組相比CMT均下降，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3及圖2。

表1 三組患者術前基本資料比較

表2 三組患者治療前后BCVA比較

表3 三組患者治療前后CMT比較

2.3 IVC組和PRP組IVC頻次比較隨訪12mo，IVC組平均IVC給藥頻次為3.07±1.33次，PRP組平均IVC給藥頻次為3.93±1.60次，兩組差異具有統計學意義(t=-2.352，P<0.05)。

2.4 三組患者病變進展情況比較對照組有4眼(14%)出現視網膜新生血管，最終進展為PDR，ICV組有1眼(4%)，PRP組有2眼(7%)，三組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 三組患者治療前后BCVA多線圖。

圖2 三組患者治療前后CMT比較。

3 討論

DR是世界范圍內視力喪失的主要原因之一[2]。SNPDR[1]是非增殖性糖尿病性視網膜病變的最嚴重的一期，ETDRS研究表明11.3%的SNPDR患者可發展為PDR，引起玻璃體出血、纖維增生、牽拉性視網膜脫離、新生血管性青光眼，最終導致嚴重視力下降甚至完全失明。因此，積極治療SNPDR對于DR的預后有極其重要意義。

2014年《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》[1]中指出，SNPDR最常規的治療方法PRP。但臨床上SNPDR患者多合并DME，DME極具破壞性，是SNPDR視力減退最常見的原因[4]。PRP不能有效減輕DME，部分患者PRP術后黃斑水腫進一步加重，使患者視功能進行性下降。

本研究中，對照組單純予以PRP治療，其LogMAR視力在1、6mo是增加的，這可能與部分患者PRP治療后DME加重有關[4]。對照組CMT在早期(1、3mo)無變化，而在晚期(6、12mo)均有下降。這說明PRP不能在短期內緩解黃斑水腫，但可有效控制病變進展，隨著視網膜缺血缺氧的改善，患者最終視功能維持穩定。

研究表明，相當多的糖尿病患者在血糖控制平穩后仍然出現嚴重的PDR表現，最終導致失明，這與糖尿病患者眼內血管因子如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等高表達密切相關。國內外許多學者研究表明抗VEGF藥物在DME的治療中優于激光及糖皮質激素，特別是對于早期DR患者[6-7]。2014年《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南》中明確指出，針對DME建議予以抗VEGF治療[1]。目前有多種抗VEGF藥物(Avastin、Lucentis、Macugen、Aflibercept /Conbercept)已用于臨床[7]。READ、RIDE、RESTORE等大樣本臨床研究表明，玻璃體腔內注射抗VEGF藥物安全、有效、副作用少，目前已成為DME的首選治療之一。 康柏西普(Conbercept)[5,8-9]是中國自主研發的新一代VEGF受體融合蛋白，也是中國首個獲得世界衛生組織國際通用名的擁有全自主知識產權的生物Ⅰ類新藥。它能完全穿透血-眼屏障，競爭性抑制VEGF-A、VEGF-B、PIGF與受體結合，并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內皮細胞的增殖和血管生成。康柏西普具有多靶點、親和力強、作用時間長等優點，目前已成為臨床醫生治療DME的最佳治療方法之一[5]，與雷珠單抗相比，給藥頻次少，對于視力低于20/50的患者效果更好[8-9]。

對于合并DME的PDR患者，玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯合玻璃體切割術中PRP治療可取得較好的療效[10-12]，對于合并DME的NPDR患者抗VEGF藥物聯合激光治療可改善BCVA、降低CMT[13-14]。主要原因在于抗VEGF藥物可以降低PRP的副作用(減輕DME、玻璃體積血、激光損傷)，解決PRP遺留問題(促進DME及視盤新生血管消退、VH吸收)，為PRP順利完成創造條件。VISTA及VIVD研究表明，在抗VEGF聯合視網膜光凝治療DME的患者中，無論是先予以視網膜光凝還是先抗VEGF，在治療后的各個時間點BCVA均有提高，CMT均有所下降。侯力華等[13]用IVC聯合PRP治療合并DME的NPDR、SNPDR及PDR患者，治療后1wk，1、3、6、12mo的BCVA均優于激光組，CMT均低于激光組。日本27間醫療機構的2049眼的2a隨訪的回顧性分析表明：BCVA(LogMAR)的2a平均改善為-0.04±0.40，并且在46.3%的眼睛中獲得的最終BCVA>20/40。抗VEGF單一療法組(A組,427眼)，抗VEGF聯合療法組(B組,807眼)和未進行抗VEGF療法的組(C組,815眼)的BCVA平均改善為-0.09±0.39，-0.02±0.40和-0.05±0.39，并且最終BCVA>20/40的眼睛百分比分別為49.4%，38.9%和52.0%[15]。本研究選取合并DME的SNPDR患者，與治療前相比，IVC聯合PRP治療合并DME的SNPDR(無論是先予以IVC或者PRP治療)，在大部分時間點BCVA均優于單純PRP治療(對照組)，在1、3、6、12mo CMT也不同程度下降。這說明IVC聯合PRP治療效果優于單純PRP治療，與國內外者研究結果基本一致。

對于PDR患者，目前主張在玻璃體切割術前3～7d使用抗VEGF藥物[10-12]，但對于合并DME的SNPDR患者，抗VEGF藥物究竟應在PRP之前還是之后使用，尚無定論。部分學者先完成PRP治療，降低病變進展風險，再予以玻璃體腔注射抗VEGF藥物，但PRP可能加重患者DME，最終可能增加患者玻璃體腔注藥頻次，增加患者感染風險及經濟負擔。還有部分學者主張先予以玻璃體腔注射抗VEGF藥物[13]，減輕黃斑水腫，再行PRP術，這樣能有效保存患者中心視力，但少數患者病情加重出現玻璃體積血，甚至需要玻璃體切除手術治療。本研究基于國內外研究現狀，探討在合并DME的SNPDR患者中抗VEGF藥物的給藥時機選擇。結果表明，治療后3mo，IVC組較PRP組的BCVA有改善，CMT下降更加明顯，差異具有統計學意義。故在3mo內，對于合并DME的SNPDR患者而言，先予以IVC再行PRP在早期可以獲得較好的視功能、減輕黃斑水腫?？筕EGF藥物價格昂貴，患者經濟負擔重，且需要多次玻璃體腔內注藥，眼內感染風險隨玻璃體腔注射次數增加而增加，如能減少注射次數，就能減輕患者經濟負擔，減少感染的發生。本文中隨訪12mo，IVC組的平均IVC次數要低于PRP組。這說明，對于合并DME的SNPDR患者，先予以IVC治療可在12mo內減少患者IVC的給藥次數，降低患者感染風險，減輕經濟負擔。

PRP通過在視網膜脈絡膜造成凝固效應，破壞病變區域的視網膜血管，減少視網膜耗氧量，降低眼內VEGF的表達，減少新生血管的生成[3]。本研究三組中均有部分患者進展為PDR(對照組14%，ICV組4%，PRP組7%)，三組對比差異不具有統計學意義。這表明抗VEGF治療雖能降低眼內VEGF濃度，減輕DME，降低出血風險，但它并不是患者最終是否進展為PDR的重要決定因素，視網膜的缺血缺氧程度才是進展為PDR的重要決定因素。故PRP治療在SNPDR中還是具有重要地位，不能用IVC替代PRP治療，但合理運用抗VEGF治療可以讓SNPDR患者獲得較好的視功能。

綜上所述，在合并DME的SNPDR患者中，IVC聯合PRP治療優于單純PRP治療，且在PRP治療之前予以玻璃體腔內注射抗VEGF藥物，短期內可以獲得更佳的BCVA、減輕黃斑水腫，長期觀察可減少IVC次數，降低患者感染風險，減輕經濟負擔。