特發性黃斑裂孔的發病機制及治療進展

劉 麗，肖麗波，俞丹洋，焦康為，李 俊，趙 潔，胡竹林

0 引言

特發性黃斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)是指排除繼發于眼外傷[1]、高度近視[2]及其他原發疾病的基礎上，發生于黃斑區視網膜神經上皮層的全層組織缺損。IMH可引起視力下降、視物變形等臨床表現。據估計，在一般人群中，IMH的患病率為0.2%～0.8%[3]。通常影響60～70歲的人，其中約三分之二為女性[4]。直到1991年，Kelly等[5]首次報道使用玻璃體切除術(pars plana vitrectomy，PPV)成功閉合IMH之前，它一直被認為是不可治愈的疾病。如今，眼科醫生及患者有了許多治療方案可供選擇。本文綜述了近年來IMH發病機制、分期、分類及治療方面的研究成果。

1 發病機制和分期及分類

1.1 發病機制關于IMH發病機制的研究有很多，但確切的發病機制至今未完全明確。人們廣泛接受的是Gass[6]于1988年提出的假說：黃斑區視網膜表面切線方向的牽拉力是IMH形成的主要原因。這一假說為后來的PPV術治療IMH奠定了理論基礎。Kwok等[7]將IMH患者術中剝除的內界膜(ILM)進行組織學研究后，發現存在于ILM上的Müller細胞和肌成纖維細胞等細胞成分增殖收縮是黃斑裂孔(macular hole，MH)繼續擴大的原因之一。Tornambe[8]提出IMH形成的水化理論。當玻璃體牽拉撕裂中央凹視網膜時，視網膜神經上皮層的完整性及穩態性被破壞，中央凹視網膜各層暴露于玻璃體液中且不斷積聚玻璃體液，隨著越來越多的液體積聚，裂孔進一步擴大。近期Woon等[9]提出了IMH形成的雙穩態理論，當外層視網膜切向分離遠大于內層視網膜切向分離時MH就會發生。Mori等[10]使用OCT眼動跟蹤系統證明了后皮層玻璃體的移動性可以促進IMH形成和發展。板層MH也是IMH發生的危險因素之一[11]。IMH的發生發展還可能與其玻璃體內的雌激素、黃斑區脈絡膜變薄及miRNA的失調有關[12-14]。

1.2 分期及分類Gass將IMH發展過程分為4期：1期為裂孔形成前期，中心凹變淺或消失，或中心小凹脫離；2期為早期全層裂孔，裂孔直徑<400μm；3期為裂孔直徑>400μm，玻璃體后皮質仍與黃斑粘連；4期為全層裂孔伴完全的玻璃體后脫離[15]。2013年，國際玻璃體黃斑牽拉研究(IVTS)組開發了基于光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)的玻璃體黃斑界面疾病(VMI)的解剖學分類系統。認為玻璃體液化產生的玻璃體后脫離，可進一步發展為黃斑粘連(VMA)。VMA通常是玻璃體正常老化的結果，但最終也可能進展為病理性的玻璃體黃斑牽拉(vitreomacular traction，VMT)及MH。根據MH形成的原因及是否有玻璃體附著可分為原發性或繼發性兩類。此外根據OCT上MH水平最窄處測量的線性寬度，也可分為小型MH(≤250μm)、中型MH(>250μm且≤400μm)和大型MH(>400μm)[16]。然而，近期Soon等認為，400μm不太實用，650μm能更好地劃分中型和大型MH[17]。最近，提出使用首字母縮寫WISPERR進行詳細分類，包括玻璃體視網膜附著的寬度(W)，玻璃體視網膜界面特征(I)，中央凹形狀(S)，視網膜色素上皮改變(P)，玻璃體最低附著點的高度(E)以及內部和外部視網膜改變(R)[18]。該分類對解剖學細節進行定性和定量評分，這可能在臨床實踐及未來的研究中都具有一定價值。Chung等[19]提出了一種改進的MH分類系統。該分類系統基于術前組織缺陷的程度細分為A型(裂開型)和B型(撕裂型)。兩種類型之間的差異是由于中央凹Müller細胞的特殊特征所致；A型以光感受器收縮為主，很少伴有中央凹裂開而引起的中央凹外層組織缺損。B型MH發生是由于全層撕裂導致大量外層組織缺損。未完全分離的玻璃體產生向前的牽引力是導致A型向B型發展的主要因素。另外，該分類系統還確定術后MH閉合模式以及視覺效果。

2 治療方案

目前，IMH治療方案逐漸多樣化。早期MH可觀察隨訪，當MH進展后則需干預治療。治療方案包括藥物及手術治療。不同的治療方式可呈現不同的臨床效果。

2.1 觀察隨訪雖然目前IMH自發關閉的機制尚未完全闡明，但IMH自發關閉已經被多次報道，其發生率從4%～11.5%不等，通常發生在初次檢查后3～4mo，直徑<400μm，尤其<250μm的MH可能有更多機會自發閉合[20]。有研究發現，1例雙眼均患小直徑IMH患者，分別在患病后1mo和5mo時被證實雙眼MH自發閉合，因此，較小MH可以通過連續影像學給以觀察[21]。因部分病例顯示出自發閉合的趨勢，Morawski等[22]也建議在IMH手術前先觀察2～3mo。至于MH自發閉合的機制，有研究觀察到IMH自發關閉時，Müller細胞在MH外界膜末端水平上增殖和延伸，與MH外界膜修復形成組織橋，從而導致其他視網膜層的粘附和中央凹脫離的再連接[23]。因此，對于早期且MH較小時，隨訪觀察可能是一個可行的方式。然而，MH的自發閉合較常發生在外傷、激光手術[24]或內眼手術[25]等誘因情況下，實際上IMH自發閉合是一種比較少見的事件。且目前無法預測哪些IMH可自發閉合。所以當觀察到MH進一步擴大后，應積極采取有效的治療措施。

2.2 藥物性玻璃體溶解術長期以來，PPV一直是IMH治療的標準術式。然而，由于考慮到外科手術固有的局限性，研究人員一直在尋找一種創傷小且耐受良好的非手術方法，即藥物玻璃體溶解術。目前奧克纖溶酶(Ocriplasmin)被研究最多且療效最佳。Ocriplasmin是一種重組人微纖溶酶蛋白，該蛋白保留了絲氨酸蛋白酶結構域，此結構域可裂解玻璃體視網膜界面上發現的層粘連蛋白、纖維連接蛋白和膠原蛋白等，因此它可誘導玻璃體液化并促進玻璃體后皮質與視網膜分離[26]。分別在2012年美國食品藥品監督管理局和2013年歐洲藥品管理局，批準玻璃體腔注射Ocriplasmin用于治療有癥狀的VMT和MH。目前在國內Ocriplasmin還未被批準上市用于臨床治療。

玻璃體腔注射Ocriplasmin已被證實可以釋放VMT和關閉部分全層MH[27-28]。Stalmans等[29]對Ocriplasmin進行了多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，評估了Ocriplasmin的療效及安全性。153例MH中，Ocriplasmin組MH閉合率高于安慰劑組的閉合率。且注射Ocriplasmin MH閉合后再開放的比率較低[30]。注射Ocriplasmin常見并發癥為飛蚊癥、閃光感、短暫的視力損害及球結膜下出血等[31]。此外，一些研究通過SD-OCT觀察到橢圓體帶破壞、ERG幅度顯著降低[32-33]、視網膜下積液[34]等情況。然而，研究表明大多數患者注射Ocriplasmin后引起的視力下降及橢圓體帶改變在數周或數月后可得到改善[35]。近期OASIS試驗也證明了Ocriplasmin的長期療效性和安全性[36]。Moisseiev等[37]的研究結果表明，對于少數MH患者來說，注射Ocriplasmin是適當的選擇。而對于大多數MH患者來說，PPV術可能仍將是治療的主要選擇。由此可見，對于早期且裂孔較小的IMH，Ocriplasmin可以作為一種選擇，但仍需要在今后的臨床實踐中進一步研究及探討。

2.3 手術治療

雖然ILM剝除后對視網膜造成的長期影響及潛在損害尚不完全清楚，但剝除ILM后黃斑區可能會發生解剖和功能的變化，包括引起游離的視神經纖維層外觀的增加[47]、同心性黃斑黑斑[48]的出現、黃斑視網膜神經節細胞-內叢狀層明顯變薄[49]、黃斑的不對稱移位[50]、視網膜敏感性降低[51]等；雖然ILM剝除術取得了較高的MH解剖閉合率和視力改善，手術醫師仍需要在術前仔細評估OCT解剖結構，以便個性化和優化手術。并且，對于大型MH、初次手術難治性MH，無論是否剝除ILM，手術閉合率均相對較低[52]。

2.3.2 內界膜瓣翻轉技術對于治療裂孔直徑>400μm的IMH，Michalewska等[53]首次提出了PPV聯合ILM瓣翻轉技術。術中剝除MH周圍約2視盤直徑大小ILM，將MH邊緣的ILM留一小蒂且將其翻轉覆蓋于MH上，術后達到98% MH閉合率。其機制在于剝除MH周圍一部分ILM，解除了MH周圍切線方向的牽引力，而留下ILM充當Müller細胞增殖和遷移的支架，并可能促進Müller細胞活化，激活的Müller細胞合成及分泌神經營養因子(NGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)，這也可能促進MH閉合[42]。另外的研究證實，ILM瓣翻轉術后MH全部閉合，最佳矯正視力顯著改善，且術中術后未見明顯并發癥[54]，視網膜敏感性也顯著改善[55]。在一項隨機對照試驗中發現，與常規ILM剝除相比，ILM翻瓣技術治療大型IMH顯示出更高的解剖成功率和更好的功能預后。然而，統計學上卻無顯著差異[56]。為了減少MH術中對視網膜造成的損傷，Michalewska等[57]于2015年提出顳側內界膜瓣翻轉技術，即術中僅剝除MH顳側ILM，且將其翻轉覆蓋于MH上，術后達到與經典的ILM瓣翻轉技術一樣的療效，且術后觀察到更少游離的視神經纖維層外觀的出現，減少術中對視網膜神經纖維層的損傷。因此，對于大型IMH患者，ILM翻瓣技術的運用十分必要。

2.3.3 自體內界膜移植術對于已經接受過PPV聯合ILM剝除治療而MH未能關閉的難治性MH，Morizane等[58]提出自體ILM移植術。術中用染色劑對血管弓附近殘留的ILM進行染色后，剝除與MH大小相近的ILM，并將其移植入MH內。術后明顯改善解剖學及視覺效果。隨后的研究證明，ILM移植術是初次ILM剝除術失敗、大型、慢性或難治性MH的有效替代方法[59]。然而，在氣液交換過程中，游離的ILM瓣的正確放置和其頻繁移位一直是該技術的一個難題。因此，已經提出了對原始技術的微小改動，使用不同的試劑(如全氟化碳液體下進行游離ILM瓣放置，黏彈劑栓塞或自體血清作為組織黏合劑)，均取得了比較高的解剖學成功率[60-61]。ILM移植術后MH閉合的機制與ILM瓣翻轉術相似，均是利用ILM介導Müller細胞增殖而使MH閉合。同時，移植至MH中的ILM還可防止玻璃體液直接接觸孔緣并沿著孔緣進入MH內，減少孔緣水化和外翻[19]。然而，也有研究提出直接將ILM移植到MH內可能損傷中央凹視網膜色素上皮層[62]。近期一項研究發現ILM移植術后，所有MH關閉的眼睛均出現中心凹纖維化、色素減退和橢圓體帶、外界膜層的不完全恢復[63]。Jong等的研究顯示，對于大型MH的閉合，ILM移植術與ILM瓣翻轉術一樣有效[64]。但是，ILM瓣翻轉術可以使感光層恢復得更好，從而獲得更好的視覺效果。一項研究前瞻性地比較了單純ILM剝除術、ILM瓣翻轉術及ILM移植術治療大型MH，結果顯示單純ILM剝除及ILM瓣翻轉術的解剖閉合率略高于ILM移植術，且ILM瓣翻轉術表現出更快、更好的視覺恢復[65]。因此，自體ILM移植術雖然取得了較高的裂孔閉合率和視力改善，但關于術后黃斑區的恢復及更多微觀結構的改變，仍然需要相應的臨床實驗及長期隨訪研究來確定其有效性及安全性。

2.3.4 其他手術方式對于已經接受過標準MH手術而MH未閉合且血管弓附近ILM已被剝除的MH患者，Chen等[66]提出晶狀體囊膜移植術。術后結果顯示，接受前囊膜移植的MH閉合率明顯高于后囊膜移植組，但最終兩組視力提高程度相似。近期Peng等[67]運用晶狀體囊膜移植聯合自體全血，改善了難治性MH患者的解剖學和視覺效果。有研究提出對ILM進行機械性按摩來代替ILM剝除，目的是松解MH周圍的ILM并使其與底層視網膜層粘連變松，同時還能刺激膠質細胞的活化。雖然術后達到與ILM剝離相似的MH閉合率，但后期的視力恢復及按摩過程中對視網膜的機械性損傷還有待觀察[68]。Charles等[69]對初次手術失敗的MH患者行弓形視網膜切開術，結果顯示，83%的MH閉合及50%的患者視力有所改善。患者的血液已用于各種玻璃體視網膜手術中，并且血液成分已被用于改善MH手術的閉合率[70]。Zhu等[71]提出PPV聯合ILM剝除和自體血凝塊覆蓋的新穎手術治療MH，該術式實現100%的MH閉合及良好的視覺改善。富含生長因子的血漿(PRGF)的使用可作為改善持續性MH的有效且安全的手術技術[72]。Caporossi等[73]首次使用人羊膜塞成功關閉復發性高度近視MH。在PPV聯合ILM剝除后，玻璃體腔注射間充質干細胞或其衍生外泌體可能促進難治性IMH的功能和解剖恢復[74]。自體神經感覺視網膜游離補片移植術對于治療持續性IMH來說，是一種創新的治療技術[75]。Szigiato等[3]對10例既往接受過標準PPV術治療而MH未閉合的頑固性IMH患者，視網膜下注射平衡鹽溶液(BSS)，術后解剖閉合率為90%，且視力較前改善。以上方法雖然在一定程度上改善了MH解剖學及視覺效果，但在臨床上運用時間短、運用較少，均仍需大樣本、長期隨訪及多中心研究來觀察其優缺點和遠期效果。

3 小結

IMH是一種較為常見的眼底黃斑疾病，隨著對其認識的逐漸深入及各種治療方案的不斷創新和改進，IMH術后的MH閉合率及視力改善逐步提高。本綜述主要討論了IMH的發病機制、分期、分類及目前的治療方案。小型MH可進行隨訪觀察；對中小型MH患者，玻璃體腔注射Ocriplasmin有一定的臨床療效，但需要長期的臨床研究及觀察。對于大型MH，手術治療是唯一可行的方法。然而，在某些治療方案的選擇方面依然存在爭議，還需要在今后臨床實踐中進一步研究和探討。