中醫免疫調節治療高血壓的機制探討

陳聰　周鹍　林謙

摘要 高血壓是心臟病和中風的主要危險因素，因發病率偏高，已嚴重威脅人們的身心健康。一般認為，高血壓是受到調節鹽-水平衡和心血管功能系統影響的疾患：由腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統（SNS）調節。然而，臨床上通過限制RAAS系統或SNS系統調節血壓的常規治療方法治療仍有約40%的患者療效不佳，表明高血壓發病機制中應涉及其他機制，如免疫機制，等。現代中醫研究表明中醫藥具有調節免疫的功能，中醫藥在臨床上常用于控制高血壓，并獲得良效。本篇綜述總結了高血壓的非免疫和免疫機制，探討中醫通過調節免疫系統的功能發揮控制血壓的功能。從而，較好地解釋了應用中藥降壓時，中藥在常規應用西藥的基礎上可以使高血壓的控制效果更好，而單用西藥則不夠理想。

關鍵詞 高血壓;中醫;分子機制;免疫細胞;RAAs系統;交感神經系統

Abstract Hypertension is the leading risk factor for heart attack and stroke， which seriously threatens the physical and mental health of our people. Generally， hypertension has been regarded as a disorder of the regulation of salt-water balance and cardiovascular function systems： regulated by the renin-angiotensin-aldosterone system （RAAS） and the sympathetic nervous system （SNS）. However， there are still about 40% of patients in the clinical treatment by restricting the RAAS system or the SNS system to regulate blood pressure， which shows that the pathogenesis mechanisms of hypertension involves in other mechanisms such as immune mechanisms. Modern traditional Chinese medicine research shows that the traditional Chinese medicine has the function of regulating immunity. Traditional Chinese medicine is often used clinically to control hypertension and has good results. This paper summarizes the non-immune and immune mechanisms of hypertension， and explores how traditional Chinese medicine can control blood pressure by regulating the function of the immune system. Therefore， that better explained that when using Chinese medicine to lower blood pressure， it can have better efficacy of hypertension control on the basis of conventional Western medicine， but it is not ideal when applied alone.

Keywords Hypertension; Traditional Chinese medicine; Molecular mechanism; Immune cells; RAAs system; Sympathetic nervous system

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.11.028

據報道全球約有30%的成年人受到高血壓的影響[1]，高血壓已是常見的心血管疾病，其嚴重威脅人們的身心健康。高血壓的主要特征表現為體循環動脈壓升高，是引發心血管事件（例如心臟病發作和中風）、慢性腎病、心力衰竭、認知障礙和癡呆的主要風險因素[2]。據報道，臨床上高血壓患者接受常規治療后仍有40%降壓效果不佳[3]，潛在反映了高血壓的發病受其他病因機制影響。當前，高血壓的免疫機制正逐漸被研究確認，中醫藥較早被發現具有這樣的調節免疫功能[4]。作者認為，中醫藥的免疫調節可能是中醫藥治療高血壓的內在機制。

1 高血壓經典發病機制

人體血壓是受3個關鍵器官組織所調節：1）心臟：循環系統泵輸血量;2）血管：通過舒張收縮調節血流，并產生血管阻力;3）腎臟：通過調節體內外水-鈉代謝，從而控制體內血液總量。高血壓病因中研究較為完備的兩大調節系統包括，交感神經系統（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）。交感神經系統接授大腦相應區域的調節，如下丘腦和延髓頭端腹外側區，這一區域對主要的血壓調節器官（包括心臟，血管和腎臟）都有投射區，以此提高心率和血管收縮，并且分別促進水鈉的重吸收。SNS還刺激腎臟釋放腎素，腎臟與血管緊張素轉換酶（ACE）一起發揮作用，產生強大的血管收縮激素Ang II。Ang II則作用于腎上腺皮質以產生鹽皮質激素醛固酮，其進一步促進腎小管中鈉和水的再攝取。目前，高血壓的主要治療策略是限制SNS和RAAs系統對血壓的影響。然而，在這一治療策略指導下的藥物治療尤其聯合藥物的強化治療方案，仍存在40%的患者效果不理想[3]。由此可推測，仍存在其他機制作用于高血壓的發病。經過近幾年的研究，發現免疫系統是高血壓發病的關鍵因素[5]。

2 高血壓免疫機制

高血壓的免疫調節是由各類免疫細胞及其細胞因子之間相互作用的綜合調節系統，免疫細胞是作用的執行單位，對高血壓個體血壓、組織炎性反應及終末器官損傷產生影響。任何一個免疫途徑都是與其周圍細胞環境結合直接或間接影響血管，腎臟，心臟和自主神經系統的血壓調節功能。

2.1 促進和抑制高血壓的免疫細胞 免疫系統必須直接影響血管，腎臟，心臟和/或自主神經系統實現對機體血壓的促進作用。實驗表明，高血壓期間有大量的免疫細胞亞群細胞浸潤心臟、血管和腎臟等終末器官，并且應用特定方法靶向減少這些免疫細胞亞群的含量或抑制其功能可以防止高血壓的發生。

目前，已經鑒定出的幾種對高血壓和終末器官損傷的發展具有保護作用的免疫細胞亞群。其中一些通過抑制對高血壓有促進的免疫細胞亞群的功能起作用，而其他一些似乎產生直接抑制血管張力的因子。

具體的促進和抑制高血壓的免疫細胞及其機制見表1、表2。

2.2 免疫系統和非免疫系統協調 免疫系統對高血壓的影響是與非免疫途徑協同作用的，首先是經典的高血壓通路導致的血壓適度升高（如SNS活動促進血管收縮，或AngII和兒茶酚胺的血管收縮作用）對脈管系統、腎臟和其他末端器官造成機械和氧化損傷。而對細胞的損傷則產生對蛋白質的化學修飾有利的環境，分別形成激活非特異性免疫和適應性免疫的危險相關模式分子（Danger-associated Molecular Patterns，DAMP）。由此，高血壓可能是一種從非免疫的經典機制開始的病癥，例如RAAs和SNS的過度活化，但隨后的免疫系統加劇了高血壓的進展[23]。

一方面，非特異性免疫機制中Toll樣受體（TLRs）和炎性體在高血壓的發病機制中起關鍵作用[24]。激活的TLRs和炎性體使循環中的IL-1β和IL-18的水平增加，并通過nAChR和IL-10介導的免疫調節抑制細胞因子的產生，使NO介導的血管舒張受抑制。另一方面，適應性免疫途徑，抗原呈遞細胞在高血壓引起免疫應答反應中起支持作用[25]。免疫細胞如T細胞，可以表達RAAS系統的所有成分，其以自分泌，前饋方式起作用以進一步增加這些組分的表達和作用，導致高血壓，心臟炎性反應和纖維化和/或腎損傷[26-27]。對于神經系統的影響，免疫細胞T細胞可以表達α-腎上腺素能和β-腎上腺素能受體，并交感神經活動與免疫激活有關[28]。見圖1。

3 中醫藥對免疫功能的調節

中醫理論中氣血陰陽的調節功能與免疫系統的功能類似，如《素問·痹論》中描述“衛者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，衛氣具有保衛、衛護之意，可以抵御外邪。在《靈樞·本藏》中“衛氣者，所以溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開合者也”，陽氣可以調節人體皮膚肌表的防御和體溫調節功能。藥理研究也發現中藥對免疫功能的調節作用具有雙重性，即免疫激活和免疫抑制[29]。據研究報道，中藥對免疫反應相關的免疫細胞和免疫因子產生影響，并且調節非特異性免疫系統活性和適應性免疫細胞亞群[30]。

3.1 B淋巴細胞和T淋巴細胞的調節

研究發現，中藥中的多糖成分具有對T淋巴細胞的調節作用，促進其增殖和轉化，平衡TH1和TH2反應，從而對T細胞介導的免疫進行調節[29]。人參皂苷是人參的有效成分，具有增加CD4+T細胞免疫活性的能力，人參皂苷以劑量依賴性方式激活抗CD3/抗CD28抗體，增強CD4+T細胞增殖，增強CD4+T細胞上活化表面標志物CD69的表達。并且人參皂苷還能增加Th2特異性細胞因子分泌和抑制Th1特異性細胞因子的產生來增強CD4+T細胞活性并從幼稚CD4+T細胞誘導Th2譜系發育[31]。Kiyohara等，研究了補中益氣湯對體內上呼吸道黏膜免疫系統抗體反應的影響，對用流感血凝素疫苗進行鼻腔致敏的年輕BALB/c小鼠口服給予中藥（每天100 mg/kg），分別顯著增強鼻腔和血清中的流感病毒特異性IgA和IgG抗體滴度。這些結果表明補中益氣湯可以刺激上呼吸道的黏膜免疫系統，導致上呼吸道黏膜和系統免疫系統中抗原特異性抗體反應的增強[32]。

3.2 非特異性免疫系統的影響

研究表明，中藥成份對免疫應答的干預可通過最早階段的樹突細胞關鍵功能影響，包括對樹突細胞的分化，成熟，細胞因子產生，存活，抗原攝取和呈遞以及運輸等階段的影響[33]。靈芝是常用的補益類中藥，靈芝中的多糖成分（PS-G）被證明對人單核細胞衍生的樹突細胞的活化和成熟有促進作用，用PS-G處理樹突細胞使CD80，CD86，CD83，CD40，CD54和細胞表面人白細胞抗原-DR表達增強;增加白細胞介素IL-12和IL-10的生成和刺激T細胞[34]。另據報道補腎方（BSR）對慢性乙型肝炎辨證陰虛和濕熱征（GSS）的患者的NK細胞免疫效應分子有影響。結果顯示，經BSR治療后，患者NK細胞中穿孔素（PF）和顆粒溶素（GNLY）的表達顯著降低，中醫藥治療患者的總癥狀評分也顯著降低[35]。

3.3 細胞因子生成的影響

細胞因子是可溶性細胞外蛋白質或糖蛋白，是細胞內關鍵調節因子和細胞動員者，參與非特異性和特異性免疫。中藥對免疫相關的作用多與細胞因子的調節有關，如IL-4，IL-6，IL-10，TNF和IFN-γ[36]。應用RT-PCR方法測定小柴胡湯誘導人外周血淋巴細胞的細胞因子mRNA表達時，顯示IL-12，IL-1β，IL-10，TNF-α，G-CSF和IFN-γ的mRNA表達增加，且黃芩根是誘導細胞因子的主要成分，而甘草根是次要成分。當通過ELISA測量細胞培養物上清液中的細胞因子濃度時，IL-12，IL-1β，IL-10的水平，TNF-α和G-CSF反映細胞部分中的mRNA表達水平[37]。

3.4 促進免疫器官的促進作用

免疫器官是免疫細胞發育，激活和增殖的重要場所。因此，免疫器官的狀態可以反映個體的免疫功能。黃芪對阻塞性黃疸大鼠的免疫器官（淋巴結，脾臟和胸腺）具有保護作用，首先，黃芪可以降低阻塞性黃疸大鼠的死亡率，實驗后對脾臟和淋巴結的病理學進行嚴重性評分，并測定TNF-α水平，結果顯示：黃芪對OJ大鼠免疫器官的保護作用是通過減輕免疫器官的病理變化，降低TNF-α水平，抑制脾臟和胸腺中Bax的表達和凋亡。

3.5 免疫抑制作用

研究表明，中藥具有抗炎作用，減輕炎性細胞及細胞因子對組織的損傷[38]。溫脾湯是經典的中藥方劑，現已被用于治療炎性反應性疾病，并且具有良好的療效。溫脾湯的提取物在LPS刺激的RAW264.7細胞和原發性腹膜巨噬細胞中具有有效的抗炎作用。WHW提取物強烈抑制LPS刺激的巨噬細胞中炎性遞質，如一氧化氮（NO），TNF-α，IL-1β和IL-6的過量產生。誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和這些細胞因子的抑制分別由iNOS和這些細胞因子的mRNA表達降低引起。WHW提取物減弱絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs），細胞外信號調節激酶1和2（ERK1/2）和c-Jun N末端激酶（JNK）的磷酸化，以及核因子-κ的激活LPS刺激的RAW264.7細胞中的B（NF-κB）。中藥黃芩（Scutellaria Baicalensis Georgi）的有效成分提取物黃酮類化合物黃芩苷（BA），與趨化因子結合并限制其生物學功能從而表現出抗炎活性[39]。BA可以結合CXC（基質細胞衍生因子-1α，IL-8），CC（巨噬細胞炎性反應蛋白-1β，單核細胞趨化蛋白-2）和C（淋巴細胞趨化因子）亞家族的趨化因子;通過相互作用，BA降低了這些趨化因子誘導免疫細胞遷移和抑制炎性反應的能力[40]。

4 中醫降壓

高血壓病毫無疑問與免疫系統的功能紊亂密切相關，如報道的高血壓患者的中樞記憶CD8+T細胞，激活的CD8+T細胞產生IFNγ和TNF以及TH17細胞的數量增加[41]。原發性高血壓的患者體內的單核細胞被預活化，而用血管緊張素II或脂多糖離體刺激后產生比來自健康對照的單核細胞更大量的IL-1β，TNF和IL-6[42]。患有高血壓的人的經典單核細胞（CD14+CD16-）的數量減少，而中間和非經典單核細胞的百分比增加，這一變化的程度與高血壓的嚴重程度呈相關性[43]。來自全基因組關聯研究和人類高血壓基因表達特征的數據也特別指出，免疫系統和炎性反應在高血壓發病中的作用，如：編碼SH2B銜接蛋白3（也稱為LNK）的基因是T細胞活化的調節劑，其被認為是系統生物學分析中人類高血壓的關鍵驅動因素[44]。盡管上述觀察結果和動物研究實驗都證明，免疫制劑對高血壓治療均有效果[45-46]，但免疫靶向治療仍未被納入降壓的常規治療[47]，原因是醫學界似乎普遍認為，原發性高血壓免疫靶向治療的風險-效益比可能過高，無法保證降壓效果的收益優于免疫治療的不良反應[48]。而應用中藥治療卻可帶來更好的效果，并且不良反應較小。

楊萬勇等[49]采用中醫針灸配合丹參靜脈滴注在高血壓常規治療基礎上治療高血壓，結果顯示采用中醫治療的實驗組患者的血壓控制效果優于對照組，并且實驗組患者的細胞免疫和體液免疫功能得到改善，經中藥治療后的患者T細胞亞群較對照組有統計學意義，而體液免疫指標中除IgM外均較對照組有統計學意義。高血壓患者的免疫功能較正常患者存在紊亂，中醫治療幫助患者恢復免疫功能的失衡。有研究表明，高血壓患者中醫辨證分型與紅細胞免疫有關，虛證患者表現在RBC-C3bRR及SOD活性的降低，而實證患者表現在MDA含量增加，說明中醫辨證虛實證侯的表現與RBC-C3bRR、SOD活性的降低及MDA的增加有關，說明免疫調節參與高血壓的發病機制，并且體現在中醫證侯上。

5 結論

中醫臨床研究表明，中藥對高血壓控制確實具有效果，其表現在以西藥為基礎加入中藥后，可獲得更好的降壓療效。因對中藥降壓機制的傳統解釋多集中在對心臟、血管、腎臟等關鍵器官系統上，結果單獨應用中藥治療高血壓反而缺乏依據支持;研究表明，高血壓發病確實有免疫機制參與，在高血壓經RAAs和SNS的過度激活基礎上，免疫系統活化加劇了高血壓。由于中藥可發揮調節免疫功能，當聯合常規西藥則可增加降壓療效，也改善患者的生命質量。這就較好地解釋了單獨應用中藥降壓時不理想，而在常規西藥基礎上加味中藥卻可使高血壓控制的更好。

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（2019-09-28收稿 責任編輯：蒼寧）