替格瑞洛在冠心病合并慢性阻塞性肺病中應用的有效性和安全性meta分析

張琴霞，張海福，呂 群

(1.杭州師范大學，浙江 杭州 311121；2.杭州師范大學附屬醫院 a.呼吸內科；b.心血管內科，浙江 杭州 310015)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和冠狀動脈疾病是老年人常見的慢性疾病，是全球最主要的死亡原因，吸煙是兩者共同的主要危險因素[1]。COPD患者中冠心病的患病率為10.38%，因COPD死亡的患者中20.50%存在心血管病因[2]。COPD造成更多心血管疾病發生的原因可能有以下幾點：COPD患者長期肺部慢性炎癥引起血管炎癥反應，增加心血管疾病的發生風險；同時COPD患者體內血小板活化狀態增加，在動脈粥樣硬化血栓形成中起關鍵作用[3]。

替格瑞洛是一種口服的、可逆的、直接作用于腺苷二磷酸受體P2Y12的抑制劑，它比氯吡格雷起效更快，對血小板的抑制作用更明顯。PLATO研究[4]顯示與氯吡格雷相比，替格瑞洛可以在不增加主要出血風險的基礎上，顯著降低心血管死亡、心肌梗死以及卒中的風險。但替格瑞洛比氯吡格雷更易誘發呼吸困難[5]，COPD患者與非COPD患者相比，發生呼吸困難相關事件更多(26.1% vs 15.3%)，藥物停用率也更高(2.5% vs 0.9%)[6]。

COPD和冠心病作為慢性疾病均需要長期維持治療，而替格瑞洛引起COPD患者更頻繁出現氣促、呼吸困難等癥狀，使得患者的生活質量和依從性均下降。所以本文對COPD合并冠心病患者應用替格瑞洛和氯吡格雷在不良反應的發生情況及其心血管安全性方面進行統計分析。

1 資料與方法

1.1資料來源 我們通過中文關鍵詞“慢性阻塞性肺病”、“替格瑞洛”、“冠心病”，英文關鍵詞“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“ticagrelor”、“coronary artery disease”，在國內外包括中國知網(CNKI)、維普(VIP)、萬方、PubMed、OVID、web of science等數據庫上檢索符合條件的臨床試驗。檢索時間為2005年1月1日至2020年3月20日。病例報告、綜述文章、會議報告、臨床指南等均被排除在外。

1.2數據提取和臨床終點 根據數據提取表，我們對納入的文獻進行了數據提取，包括各項臨床試驗的第一作者、發表年份、隨訪時間以及患者的吸煙史、哮喘、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等基本特征。呼吸困難發生情況、出血以及心血管源性不良事件是本研究的主要終點。

1.3文獻質量評價 納入文獻質量采用Cochrane的隨機試驗偏倚風險評估工具在隨機分配方法、盲法實施、選擇偏倚、數據完整性等方面進行評估。

1.4統計學方法 我們使用Revman 5.3進行meta析。采用χ2對納入試驗進行異質性檢驗，用I2進行異質性定量分析，若I2≤50%時，則采用固定效應模型進行分析，反之則采用隨機效應模型分析。所有分類變量采用優勢比(OR)以及95%置信區間(95%CI)表示，若P<0.05，說明差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1納入研究基本特征以及質量評價 通過檢索國內外數據庫，僅納入替格瑞洛對比氯吡格雷的臨床試驗，最終篩選出7篇符合條件的文獻(文獻篩選流程見圖1)，2項為隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，4項為臨床對照試驗(clinical controlled trail, CCT)，1項為回顧性研究，共1 711例冠心病合并COPD患者，男性(68.3%)為主要群體，在納入的數據中吸煙者占75.2%，隨訪時間由1月至1年，絕大部分患者隨訪時間為1年，納入研究的基本特征見表1。采用Cochrane的隨機試驗偏倚風險評估工具對文獻質量進行評價，文獻質量評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風險圖

2.2Meta分析結果 對7項臨床試驗結果進行分析，在呼吸困難方面(圖3)，替格瑞洛組的發生率顯著高于氯吡格雷組(24.5% vs 13.8%，OR：2.04，95%CI：1.56-2.66，P<0.05)，所有使用替格瑞洛的患者中只報道了15例因為嚴重呼吸困難而停藥。使用替格瑞洛與氯吡格雷在出血方面差異無統計學意義(OR：1.02，95%CI：0.75-1.38)。在不良心血管事件方面(圖4)，替格瑞洛組對比氯吡格雷組都具有顯著優勢，不良心血管事件發生率為11.7% vs 20.3%(OR：0.52，95%CI：0.40-0.68，P<0.05)，心肌梗死率為6.8% vs 10.6%(OR：0.61，95%CI：0.43-0.87，P<0.05)，卒中發生率為1.1% vs 2.9%(OR：0.41，95%CI：0.20-0.84，P<0.05)，心源性死亡率為4.9% vs 8.8%(OR：0.53，95%CI：0.35-0.79，P<0.05)。

圖3 呼吸困難和出血發生情況meta分析森林圖

圖4 心血管源性不良事件發生情況meta分析森林圖

3 討 論

本研究共納入7項臨床試驗，在770例使用替格瑞洛治療的冠心病合并COPD患者中，189例(24.5%)患者出現了呼吸困難癥狀，其中15例患者因嚴重呼吸困難而停藥。雖然應用替格瑞洛治療的患者呼吸困難發生率顯著高于應用氯吡格雷者，但因此導致的停藥率并不高。在心肌梗死、卒中、心源性死亡等方面，替格瑞洛組的療效均顯著優于氯吡格雷組，而兩組的出血事件差異無統計學意義。

目前，在我國約有7.76%的男性和4.07%的女性受COPD的困擾，并且其已成為我國三大死亡原因之一，不僅嚴重影響患者的生活質量，同時也增加了經濟負擔[13]。COPD不僅導致患者內皮功能障礙，同時顯著增強血小板的反應活性，對經皮冠脈介入治療術后的遠期預后產生不良影響[14]。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，克服了氯吡格雷的大部分限制，具有更快的起效速度和更強、更穩定的血小板反應活性抑制作用，因其具有良好的臨床療效，被廣泛用作急性冠狀動脈綜合征患者的一線抗血小板藥物[15]。替格瑞洛可以調節冠心病合并COPD患者的內皮功能障礙，調控冠心病治療中的血小板反應活性[16]；并且可以正向調控HES1和SIRT1基因，減輕全身炎癥和氧化應激反應[17]，起到保護心血管作用，獲得更好的臨床預后。

替格瑞洛不僅可以通過結合P2Y12受體抑制血小板，也可以通過腺苷途徑產生抗血小板作用。但全身腺苷濃度的增高也可能是導致呼吸困難發生的機制，過多的腺苷可以影響腺苷受體，刺激肺迷走神經C類纖維，在主觀上導致呼吸困難的發生[18]。GLOBAL LEADERS試驗顯示[19-20]，在使用替格瑞洛治療的患者中，有17.8%的患者出現呼吸困難癥狀，且在COPD人群中出現的比例更高，但在1年和2年隨訪中，與氯吡格雷相比，兩者在主要不良心血管事件、出血事件方面差異均無統計學意義，說明替格瑞洛雖然可誘發呼吸困難，但對其療效以及安全性無明顯影響。有COPD、哮喘等呼吸系統病史的患者可能更容易受到替格瑞洛相關的呼吸困難影響，但臨床觀察并沒有發現其對肺的功能以及狀態造成影響[21]。國內回顧性研究顯示雖然COPD患者中替格瑞洛相關呼吸困難較常見，但患者呼吸困難指數以及肺功能FEV1/ FVC(%)、FEV1% pred均較氯吡格雷組差異無統計學意義[12]。肺部感染是COPD患者常見的不良事件，在PLATO研究[22]回顧性分析顯示，使用替格瑞洛治療的患者在發生肺部感染、敗血癥等肺部不良事件時的死亡率更低，這可能是因為替格瑞洛具有更強的抑制血小板作用，減輕炎癥反應從而減輕肺部損傷。

呼吸困難在急性冠狀動脈綜合征患者入院或出院時均很常見，可能原因包括心力衰竭出現或加重、使用β-受體阻滯劑或出現復發性缺血事件等。而存在呼吸困難的急性冠狀動脈綜合征患者往往具有較低的生活質量和較高的再入院或死亡風險[23]。替格瑞洛相關的呼吸困難大部分在用藥早期出現，所以對于冠心病合并COPD這類特殊人群更應仔細地對呼吸困難癥狀進行鑒別，采取妥善的管理，避免藥物替換所致支架內血栓的形成以及計劃外住院風險的增加[24]。此外，在出院幾周或幾個月后也有可能出現替格瑞洛相關的遲發性呼吸困難，雖然發生率較低，但平均每20例接受替格瑞洛治療的門診患者中就有1例因出現呼吸困難而就診[25]。對于合并有肺部疾病的患者，門診醫生需要更全面考慮呼吸困難的原因。

而對于替格瑞洛誘發的呼吸困難并不是不可干預的，使用茶堿類藥物可顯著緩解患者的臨床癥狀。劉亞梅等[26]報道了應用多索茶堿治療1天后，替格瑞洛相關呼吸困難的緩解率即高達93%，而對于血小板聚集率以及心血管不良事件均無影響。茶堿不僅可以通過與腺苷競爭來刺激呼吸運動，緩解氣促；還能刺激內源性兒茶酚胺釋放，競爭性抑制腺苷α1受體介導心臟的負性效應[27]。茶堿類藥物是呼吸科用于改善患者氣促癥狀的常用藥物，對于替格瑞洛相關的呼吸困難，它可以在不影響心血管疾病預后的同時顯著改善患者不良癥狀。

本研究存在一定局限性：本研究納入文獻中RCT數量較少，多數臨床試驗的樣本量較少；對COPD的嚴重程度未進行詳細分析，可能會對呼吸困難的發生率造成一定影響。

綜上所述，替格瑞洛在降低心血管源性不良事件上有顯著優勢，雖然在冠心病合并COPD患者中有誘發呼吸困難發生的風險，但在大多數情況下是輕到中度的呼吸困難，極少導致停藥的發生。所以對于冠心病合并COPD這一特殊群體，在應用替格瑞洛治療時應對患者呼吸道進行更加細致的評估及管理，并及時緩解呼吸困難癥狀。