參附注射液對膿毒癥休克患者早期液體復蘇臨床療效的Meta分析*

尹明新 張維杰 陳 璐 王宏晶 周靜靜 徐 潔△

（1.山東省青島市海慈醫療集團，山東 青島 266034；2.山東省海陽市中醫醫院，山東 海陽265100）

膿毒癥休克（septic shock）也稱感染性休克，是全身循環系統血液的再分布，靜脈床血容量增多，有效循環血容量下降，是在給予足夠的液體復蘇等搶救治療后，仍然存在組織灌注低于正?；蛘咂鞴俟δ苷系K情況的一種全身性疾病，具有發病率高、發病迅速、病死率高等臨床特點［1-2］。近年，隨著醫療水平的迅速發展，《嚴重膿毒癥與膿毒癥休克治療指南》及其修訂版使膿毒癥休克早期目標導向治療（EGDT）在臨床得到了全面的推廣和應用。毒癥休克在中醫理論體系中屬于“厥證”“脫證”等范疇。古驗方參附湯，為峻補陽氣之劑，被后世醫家研發為參附注射液。參附注射液逐漸成為拯救膿毒癥休克患者藥物的有力手段之一。文獻報道，參附注射液在治療膿毒癥休克早期液體復蘇中具有一定的療效［3］，并且毒副作用小［4］，同時與西藥聯合使用具有很好的協同作用［5-7］。為進一步研究加用參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復蘇的臨床療效，本研究選擇Meta分析的方法對相關報道進行文獻研究，以期用客觀數據提供更為可靠的結論和循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇 1）納入標準。（1）研究類型：臨床隨機對照試驗［8］（RCT）。（2）研究對象：有明確感染灶；有全身炎癥反應存在；收縮壓低于90 mmHg或較原來基礎值下降40 mmHg，經液體復蘇后1 h不能恢復組織灌注或需血管活性藥物維持血壓；伴有器官組織的低灌注；血培養可能有致病微生物生長。（3）對照措施及干預措施：對照組為對照措施組，按照《成人嚴重感染及感染性休克血流動力學監測及支持指南（2006）》［9］中集束化治療及早期目標導向治療（EGDT）方案；參附組為干預措施組，在西醫標準治療同時加用參附注射液治療；對照組采用等量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液作為對照。（4）結果及測量指標：包含24 h后平均動脈壓（MAP）、乳酸（LAC），28 d死亡率中至少一項。2）排除標準：重復文獻、非RCT文獻、動物文獻、無全文文獻；治療組與對照組設置不符合標準；療效評價不明確的文獻；統計方法不當或無法進行統計學分析的研究。

1.2 文獻檢索策略 檢索Pub Med、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）及中國學術期刊數據庫（CSPD）等數據庫，2008年12月31日至2018年12月31日。主題=膿毒性休克or主題=感染性休克or主題=膿毒癥休克or主題=感染休克and主題=參附注射液and主題/關鍵詞=隨機and發表時間between 2008-12-31，2018-12-31 and（精確匹配）。

1.3 納入文獻的篩選 文獻的檢索由2位研究者嚴格參照納入標準、排除標準進行，對于有分歧的文獻請第3位評價者進行綜合分析、指導是否能夠納入，將所有符合標準的文獻進行數據提取，再根據Cochrane協作網的方法學專家、編輯和系統評價員共同制定的新的“偏倚風險評估”工具［10］（the Cochrane collaboration′s tool for assessing risk of bias）對本文納入的參考文獻進行風險偏倚評估。

1.4 統計學處理 本文統計分析應用國際Cochrane協作網制作的Review Manager 5.3軟件，根據文獻結果指標的數據類型確定Meta分析方法，二分類類型數據資料采用相對危險度（RR）和95%可信區間（CI）表示，連續性數據資料采用均數差（MD）及95%可信區間（CI）表示。具體流程見圖1。

圖1 Meta分析流程圖

2 結果

2.1 文獻篩選 見圖2。經過檢索共收集不同數據庫文獻 189篇，其中 PubMed（n=4）、CNKI（n=72）、VIP（n=63）、CSPD（n=50）。導入NoteExpress進行初步篩選，最終共納入 Meta分析文獻（n=15）［11-25］，全部為RCT試驗研究。

圖2 Meta分析納入文獻篩選流程圖

2.2 Meta分析文獻基本特征 見表1。根據檢索策略及文獻篩選原則最終入選研究的文獻為15篇。

2.3 基線可比性 本文所納入的15篇Meta分析文獻均有對參附組與對照組，年齡、性別、感染部位、進入實驗前病例進行病情評估及治療上除研究因素參附注射液的使用外其他均符合對照實驗設計，并均對以上臨床資料進行統計，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 納入文獻質量方法學評價 見圖3，圖4。對納入Meta分析的15篇文獻根據Cochrane協作網新的“偏倚風險評估”工具進行偏倚風險評估。

圖3 15篇納入Meta分析文獻偏倚風險比例圖

圖4 15篇納入Meta分析文獻偏倚風險總結圖

表1 納入文獻基本特征

2.5 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復蘇臨床療效指標中MAP的比較 見圖5，圖6。6篇文獻［15，19-21，24-25］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者24 h后MAP的變化，對其進行Meta分析，結果示研究資料不具有同質性（異質性檢驗P＜0.00001，I2=91%）。因此，合并效應量均數差（MD）無法采用固定效應模型分析，對其進行亞組分析后第一亞組（異質性檢驗P＜0.00001，I2=97%）仍具有明顯異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，MD合并=6.62，其95%CI=2.10～11.13，統計學顯著性檢驗Z=2.87，P=0.004，差異具有統計學意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復蘇治療時加用參附注射液較標準治療MAP變化有明顯差別。

圖5 參附組與對照組24 h MAP亞組Meta分析

圖6 參附組與對照組24 h MAP Meta分析

2.6 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復蘇臨床療效指標中Lac的比較 見圖7，圖8。10篇文獻［13-15，18-22，24-25］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者24 h后Lac的變化，對其進行Meta分析，結果示研究資料不具有同質性（異質性檢驗P＜0.0001，I2=77%）因此，合并效應量均數差（MD）無法采用固定效應模型分析，對其進行亞組分析后第1亞組（異質性檢驗P=0.91，I2=0%）、第2亞組（異質性檢驗P=0.08，I2=45%），可以認為第2亞組仍具有低度異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，MD合并=-0.72，其95%CI=-1.10～-0.33，統計學顯著性檢驗Z=3.67，P=0.0002，差異具有顯著統計學意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復蘇治療時加用參附注射液較標準治療Lac變化有明顯差別。

圖7 參附組與對照組24 h Lac亞組Meta分析

圖8 參附組與對照組24 h Lac Meta分析

2.7 參附注射液治療膿毒癥休克患者早期液體復蘇臨床療效指標中死亡率的比較 見圖9。8篇文獻［11，14，17-18，20，22-24］描述了參附組與對照組治療膿毒癥休克患者28 d死亡率的變化，對其進行Meta分析，結果示研究資料具有同質性（異質性檢驗P=0.88，I2=0%），因此，合并效應量相對危險度（RR）采用固定效應模型分析，RR合并=0.84，其95%CI=0.70～1.00，統計學顯著性檢驗Z=1.94，P=0.05，差異具有統計學意義，提示臨床對于膿毒癥休克患者早期液體復蘇治療時加用參附注射液較標準治療28 d死亡率變化有差別。

圖9 參附組與對照組28 d死亡率Meta分析

2.8 發表性偏倚 見圖10。觀察8篇文獻［11，14，17-18，20，22-24］對 28 d 死亡率的 Meta分析，可以發現漏斗圖不是均勻對稱分布，提示可能存在發表偏倚。

圖10 參附組與對照組28 d死亡率Meta分析漏斗圖

3 討論

休克我們可分為低血容量性休克、心源性休克、梗阻性休克、分布性休克4大類。膿毒癥休克屬于分布性休克的范疇，是全身循環系統血液的再分布，靜脈床血容量增多，有效循環血容量下降，是在治療重癥膿毒癥患者時給予足夠的液體復蘇等搶救治療后，仍然存在組織灌注低于正?；蛘咂鞴俟δ苷系K情況的一種全身性疾病，具有發病率高，發病迅速，病死率高等臨床特點。膿毒癥休克常表現為昏不知人、手冷肢撒、面無血色、皮膚花斑、脈細數或脈微欲絕，治法以益氣、回陽、固脫，選方參附湯加減。參附注射液源于古方“參附湯”，人參具有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津止渴、安神益智的功效；附子具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的作用。《醫宗金鑒·刪補名醫方論》記載“補后天之氣無如人參，補先天之氣無如附子，此參附湯之所由立也。二臟虛之微甚，參、附量為君主。二藥相須，用之得當，則能瞬息化氣于烏有之鄉，頃刻生陽于命門之內，方之最神捷者也”。附子具有益氣、回陽、固脫的功效，主要用于陽氣暴脫引起的厥脫之癥，在膿毒癥休克的治療上具有良好的效果。根據中西醫對膿毒癥休克的認識，我們可從中得出結論，西醫的標準治療是努力提升組織有效灌注、保護重要臟器的功能；中醫參附注射液有益氣回陽之效，增強人體正氣，提升臟器功能，通過本文的分析也證實了在西醫標準治療的同時，中醫辨證論治加用參附注射液有利于提高膿毒癥休克的治療療效。

循證醫學的概念是20世紀90年代初由加拿大臨床流行病學家 David Sackett［26］提出，Cochrane協作網建立于1993年國際，1995年美國醫學會和英國醫學雜志聯合創辦了《循證醫學》雜志［27］。嚴格遵循科學證據、主張匯總將不同醫師的個人經驗，然后運用科學的方法進行統計，制定出符合疾病診療規范的科學依據，服務于臨床。

本研究的局限之處歸納為以下幾點：1）樣本量估算不足，可能會導致醫療資源的浪費；2）文獻質量評價，大部分文獻僅僅提及應用隨機方法進行分組，但并未提及準確隨機方法，而盲法也未提及；3）通過觀察倒漏斗圖兩側并不絕對對稱，故此次系統評價存在發表偏倚。

本文Meta分析結果顯示，參附組治療膿毒癥休克早期液體復蘇療效優于對照組，但由于條件限制，本文納入文獻療效結果指標標準不一、不良反應監測相對較少等原因均可能對本次Meta分析結果造成影響，仍需要進一步開展大樣本量、高質量的臨床隨機對照實驗研究，以便獲得加用參附注射液治療本病的高質量證據。通過本文做出以下呼吁：1）重視樣本量的估計，以減少工作量、節約醫療資源；2）明確隨機方法及盲法處理，增加高質量文獻數量。