丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇的效果及對患者血清TNF-α、NSE、MMP-9水平的影響

王艷艷 梁智躍

【摘要】 目的：研究丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇（PSE）的效果及對患者血清TNF-α、NSE、MMP-9水平的影響。方法：選取2017年6月-2019年6月于本院就診的老年腦卒中后癲癇患者70例，按照隨機數字表法分為對照組（35例）和研究組（35例）。對照組行丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療方案，研究組在對照組的基礎上加用醒腦靜治療。比較兩組患者的臨床療效、炎癥水平、不良反應發生情況。結果：治療后，研究組臨床總有效率為94.29%，高于對照組的74.29%，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組的TNF-α、NSE、MMP-9均較治療前顯著降低，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇，可顯著提高臨床療效，抑制炎癥水平，且不增加不良反應發生率，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 丙戊酸鈉 左乙拉西坦 醒腦靜 老年腦卒中后癲癇

[Abstract] Objective： To study the effect of Sodium Valproate and Levetiracetam combined with Xingnaojing on post-stroke epilepsy （PSE） in the elderly and its effect on patients TNF-α， NSE， MMP-9 levels. Method： A total of 70 elderly patients with post-stroke epilepsy who visited our hospital from June 2017 to June 2019 were selected， they were divided into control group （35 cases） and study group （35 cases） according to random number table method. The control group was treated with Sodium Valproate combined with Levetiracetam. The study group received Xingnaojing combined therapy on the basis of the control group. The clinical efficacy， inflammation level and adverse reactions of the two groups were compared. Result： After treatment， the clinical effective rate in study group was 94.29%， higher than 74.29% in control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TNF-α， NSE and MMP-9 in both groups were significantly lower than those before treatment， moreover， the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the incidence of adverse reactions between the two groups was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Sodium Valproate and Levetiracetam combined with Xingnaojing in the treatment of senile epilepsy after stroke can significantly improve the clinical efficacy， inhibit the level of inflammation， and do not increase the incidence of adverse reactions， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Sodium Valproate Levetiracetam Xingnaojing Post-stroke epilepsy in the elderly

First-authors address： Dongguan Rehabilitation Hospital， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.26.010

腦卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）是無癲癇病史的腦卒中患者發作后一定時間內發作的癲癇，可加重神經功能損傷，嚴重影響患者預后[1-2]。丙戊酸鈉、左乙拉西坦等常規抗癲癇藥物應用于老年PSE患者具有一定療效，但患者仍存在較為嚴重的不良反應[3]。醒腦靜為由麝香、梔子、郁金、冰片等成分組成的中成藥，具有涼血解毒、開竅醒腦之功效[4]，此外可通過清除氧自由基及阻滯鈣離子內流來減少腦卒中神經組織炎癥反應[5]，但目前應用于老年PSE患者相關研究較少。基于此，本院選取老年PSE患者70例開展丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療方案研究，現做如下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月-2019年6月于本院就診的老年腦卒中后癲癇患者70例，按照隨機數字表法分為對照組（35例）和研究組（35例）。納入標準：符合2000年版《第五屆全國腦血管病學術會議簡介》腦卒中診斷標準[6];符合2013年版國際抗癲癇聯盟制定的癲癇診斷標準[7];腦電圖呈典型癲癇表現。排除標準：伴有腦部惡性腫瘤;藥物禁忌證。本研究已獲得倫理委員會批準，患者家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）兩組患者均給予基礎治療：給予患者降血壓、降血脂、抗凝、腦神經保護藥等治療，根據患者病情及時給予地西泮控制癲癇持續狀態。（2）對照組行丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療方案。丙戊酸鈉緩釋片（Ⅰ）[商品名：德巴金，生產廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010595，規格：0.5 g]，用藥方案為：每日按20 mg/kg給藥，維持劑量在1 500 mg/d。左乙拉西坦（商品名：開浦蘭，生產廠家：UCB Pharma S.A，批準文號：國藥準字J20160085，規格：0.5 g），用藥方案為：起始治療劑量為每次500 mg，2次/d。根據臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1 500 mg，2次/d。（3）研究組在對照組的基礎上加用醒腦靜聯合治療。醒腦靜注射液（生產廠家：河南天地藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z41020664，規格：10 mL），用藥方案為：肌肉注射，2～4 mL/次，1、2次/d。兩組患者療程均為1周。

1.3 觀察指標及評價標準 觀察兩組患者臨床療效、炎癥水平、不良反應發生情況。（1）臨床療效評價標準，①顯效：患者腦電圖顯示明顯改善，且6個月內未再發作;②有效：患者腦電圖有所改善，且發作頻率減少超50%;③無效：患者腦電圖未見改善，發作頻率減少低于50%。臨床總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）炎癥指標：采集患者空腹靜脈血后，選用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）不良反應包括失眠、胃腸道不適、皮疹、肝功能異常。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析，其中計數資料以（%）表示，采用字2檢驗;計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料對比 兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組患者臨床療效對比 治療后，研究組臨床總有效率為94.29%，明顯高于對照組的74.29%，差異有統計學意義（字2=3.883，P=0.049），見表2。

2.3 兩組患者炎癥水平對比 治療前，兩組患者TNF-α、NSE、MMP-9比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TNF-α、NSE、MMP-9均較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05），且研究組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應發生情況對比 治療后，研究組不良反應發生率為22.86%，對照組為25.71%，兩組比較差異無統計學意義（字2=0.078，P=0.780），見表4。

3 討論

腦卒中可損傷神經細胞，導致神經元高度同步化異常放電，誘發癲癇樣發作，導致PSE[8]，同時PSE可進一步加重腦缺血缺氧、腦水腫等炎性損傷[9]，因此減輕腦損傷、緩解炎癥損傷是提高PSE患者臨床療效的關鍵。丙戊酸鈉、左乙拉西坦均為常用的抗癲癇藥物，其中丙戊酸鈉可競爭性抑制γ-氨基丁酸轉移酶，提高γ-氨基丁酸含量來發揮抗癲癇作用[10]，左乙拉西坦可競爭性與神經突觸囊泡SV2A亞基結合從而抑制神經元異常放電[11]，丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦用于PSE患者可在一定程度上改善癲癇狀態[12]。

中醫認為腦卒中系心肝之火上沖腦竅、痰瘀互結腦部，輕則血凝成瘀、熱結、毒生而損傷腦之神機，重則熱邪火毒竄擾腦絡[13]。醒腦靜由麝香、冰片、郁金、梔子四味中藥組成，其中麝香可活血通經、開竅醒神;冰片可清熱解毒、開竅醒神;郁金可活血化瘀、行氣解郁;梔子可瀉火止痛、清心涼血，四種合用共奏開竅醒神、涼血活血、熄風安神、清熱解毒之功效。現代藥理學表明，醒腦靜可直接透過血腦屏障，阻斷神經元電壓依賴性通道，從而阻斷興奮沖動傳導，抑制神經元過度極化[14];同時可增強腦內γ-氨基丁酸抑制性神經遞質的活性，可顯著抑制神經元異常放電。其中麝香、冰片、郁金、梔子均具有顯著的抑制炎癥因子釋放、減輕腦水腫的功效，另外麝香可清除自由基、修復血腦屏障;郁金可抑制神經中樞的興奮性。本研究結果顯示，研究組臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），表明丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇可顯著提高臨床效果。

TNF-α是常見的炎癥指標，NSE是腦組織缺血缺氧壞死等腦損傷的指標，MMP-9是血管源性腦水腫及繼發性腦組織損傷的指標。本研究中，治療后，兩組TNF-α、NSE、MMP-9均較治療前顯著降低，且研究組均顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），表明丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇可顯著減輕腦損傷，抑制炎癥水平。究其原因：癲癇發作時谷氨酸具有興奮毒性作用，可誘導機體產生自由基，破壞血腦屏障，醒腦靜中的麝香、冰片、郁金、梔子均具有顯著的抑制炎癥因子釋放、減輕腦水腫的功效，另外麝香可清除自由基、修復血腦屏障通透性來減輕腦水腫，降低TNF-α、NSE、MMP-9水平。

本研究中，研究組不良反應發生率為22.86%，對照組為25.71%，兩組對比差異無統計學意義（P>0.05），表明丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇不增加不良反應發生率，這與于奇[15]研究一致。

綜上所述，丙戊酸鈉、左乙拉西坦聯合醒腦靜治療老年腦卒中后癲癇，可顯著提高臨床效果，抑制炎癥水平，且不增加不良反應發生率，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]侯宇婷，石佳琦，王洋，等.腦卒中后癇性發作與腦卒中后癲癇的研究進展[J].中華神經醫學雜志，2018，17（11）：1185-1188.

[2]樊媛媛.丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇效果觀察[J].中國民康醫學，2019，31（12）：28-30.

[3]林嵐，王曉燕，楊淑，等.丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（33）：4634-4637.

[4]虎志濤.觀察醒腦靜聯合鹽酸納洛酮治療腦出血后昏迷患者的療效[J].健康之友，2019，10（19）：118.

[5]陳慶明.醒腦靜注射液的藥理基礎與臨床應用[J].中國中西醫結合急救雜志，1999，6（4）：191.

[6]魏興海.第五屆全國腦血管病學術會議簡介[J].現代康復，2000，4（3）：357.

[7] Lafrance W C，Baker G A，Duncan R，et al.Minimum requirements for the diagnosis of psychogenic nonepileptic seizures： A staged approach[J].Epilepsia，2013，54（11）：2005-2018.

[8]郝秀媛.腦卒中后抑郁的發生現狀及其對神經功能康復的影響[J].中國實用醫刊，2019，46（13）：50-52.

[9]聶荔，談慶華，朱婷，等.腦卒中后癲癇發作的臨床特點、腦電圖表現及危險因素分析[J].江西醫藥，2019，54（7）：769-771，813.

[10]雷曉麗，張婕，唐秀英，等.109例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度分析[J].寧夏醫科大學學報，2019，41（4）：419-421.

[11]周廣平，郝俊杰，李穎，等.左乙拉西坦對小鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷的神經保護作用[J/OL].中華腦科疾病與康復雜志（電子版），2016，6（2）：83-88.

[12]李俊毅.丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的臨床探討[J].中國醫藥導報，2018，15（26）：115-118.

[13]郝如彬，楊麗華，馬春，等.荷葉對腦卒中的治療作用[J].長春中醫藥大學學報，2019，35（4）：625-628.

[14]汪順貴，刁麗梅，玉倩，等.醒腦靜注射液治療癲癇的研究進展[J].廣西醫學，41（2）：100-102.

[15]于奇.醒腦靜聯合丙戊酸鈉、左乙拉西坦對老年腦卒中后癲癇患者腦電圖表現及預后的影響分析[J].醫學臨床研究，2018，35（5）：856-859，863.

（收稿日期：2020-02-28） （本文編輯：張爽）