鎘暴露致腎損傷機(jī)制及其防治的研究

陳宇翔

【摘 要】鎘是一種廣泛分布于自然環(huán)境中的有毒重金屬元素，可通過糧食及水源等進(jìn)入人體從而慢性蓄積，進(jìn)而對多種器官、組織和系統(tǒng)造成損害，其中將近1/2的鎘沉積于腎臟，導(dǎo)致腎臟損傷，發(fā)展為慢性腎臟疾病。因此本文對鎘暴露致腎損傷可能的機(jī)制如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬等及其防治方法進(jìn)行了總結(jié)。

【關(guān)鍵詞】鎘;腎毒性;氧化應(yīng)激;凋亡;自噬;防治

【中圖分類號】R994.6【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】1672-3783（2020）11-33--02

鎘（cadmium，Cd）是自然環(huán)境中可對人體造成嚴(yán)重危害的有毒重金屬污染物，且已被美國國家毒理學(xué)規(guī)劃處和國際癌癥研究署劃入人類Ⅰ類致癌物的范疇。由于全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的需求，世界范圍內(nèi)排入自然界的Cd總量已達(dá)30000噸每年，且Cd可隨食物及飲水等途徑蓄積于人體，而腎臟是Cd積累的主要部位，Cd中毒首先受損的器官[1-2]，表現(xiàn)為細(xì)胞原有的氧化還原穩(wěn)態(tài)被破壞，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出現(xiàn)自噬、凋亡等，從而引起嚴(yán)重的腎功能障礙，最終演變?yōu)槟I衰竭。

1鎘致腎損傷機(jī)制

1.1氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是Cd致腎損傷的重要環(huán)節(jié)。正常情況下，過多的活性氧（reactive oxygen species，ROS）可被細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)清除，但當(dāng)ROS生成的量超過體內(nèi)抗氧化酶的消除作用時，就會導(dǎo)致ROS在細(xì)胞內(nèi)蓄積，出現(xiàn)脫氧核糖核酸斷裂、蛋白質(zhì)變性、脂質(zhì)過氧化等現(xiàn)象[3].體內(nèi)的Cd還可結(jié)合抗氧化酶的巰基，減弱其活性，從而減弱機(jī)體消除氧自由基的功能。也有研究表明Cd能夠改變血紅素加氧酶1的活性，造成細(xì)胞內(nèi)ROS過多的蓄積以致生物膜上的脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而引起生物膜結(jié)構(gòu)的改變、流動性的降低、通透性的增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能出現(xiàn)紊亂。

1.2細(xì)胞凋亡

已有研究表明，細(xì)胞的凋亡率與Cd的濃度呈正相關(guān)關(guān)系。馬靜等[4]將人腎近曲小管上皮細(xì)胞用不同濃度的氯化鎘染毒時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氯化鎘的濃度增加時，細(xì)胞早、中晚期凋亡率以及壞死率都增高。此外，有氯化鎘染毒大鼠腎小管上皮細(xì)胞的試驗(yàn)也顯示細(xì)胞凋亡率隨氯化鎘濃度的升高而升高。而當(dāng)Cd作用于線粒體時，生成的大量ROS可改變線粒體膜的通透性，使膜電位降低，減少ATP的生成，進(jìn)而致使細(xì)胞凋亡。此外，王樂樂等[5]發(fā)現(xiàn)在用不同濃度Cd染毒大鼠時，其腎臟細(xì)胞中促凋亡蛋白Bax的表達(dá)會隨Cd濃度的增加而增加，而抑凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)卻降低。

1.3自噬

自噬是一種能夠清除和降解胞內(nèi)受損細(xì)胞器以維持細(xì)胞生理功能的自我保護(hù)方式。但當(dāng)細(xì)胞受損程度過高時，自噬反而會引導(dǎo)細(xì)胞死亡。其中分子伴侶介導(dǎo)的自噬是指溶酶體可以識別與目標(biāo)蛋白結(jié)合的伴侶蛋白HSC-70并經(jīng)LC3B、AKT、Beclin1等機(jī)制使其降解。秦永剛等[6]的研究顯示，當(dāng)用不同濃度的氯化鎘染毒大鼠時，染毒組大鼠腎組織Beclin1和LC3B的表達(dá)水平會隨氯化鎘濃度的升高而升高，呈劑量-效應(yīng)關(guān)系，由此可見Cd能誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞自噬。

2鎘致腎損傷的防治方法

ROS的蓄積以及腎臟組織抗氧化能力的減弱是腎受損的重要環(huán)節(jié)。有研究顯示，VitC和VitE、某些植物提取物如蘆根多糖等可使腎組織中SOD、GSH-PX、CAT的活性升高，MDA、BUN的水平下降從而對鎘所致的腎損傷具有保護(hù)作用。Malgorzata[7]等在研究中發(fā)現(xiàn)鋅、鉬等微量元素可與Cd競爭巰基，并且鋅可與巰基結(jié)合生成硫醇鹽，進(jìn)而防止Cd再與巰基結(jié)合生成二硫鍵。此外，鋅還能競爭結(jié)合金屬硫蛋白以減少組織器官對Cd的吸收。

3結(jié)論與展望

綜上所述，Cd作為一種嚴(yán)重污染環(huán)境的有害重金屬元素，在人體中主要蓄積于腎臟，并可直接造成腎組織損傷。當(dāng)今，Cd蓄積引起中毒的機(jī)制還未完全闡明，臨床也尚未發(fā)現(xiàn)有針對性的醫(yī)治辦法，因此，在已知腎是Cd最主要沉積部位的情況下，致力于探究Cd致腎損傷的機(jī)制及其防治辦法就成為了解開難題的關(guān)鍵所在。近年來，經(jīng)過國內(nèi)外研究人員的大量試驗(yàn)，現(xiàn)已從分子生物學(xué)的水平上看清了部分Cd致腎損傷的機(jī)制，而接下來，防治藥物的研發(fā)以及應(yīng)用于臨床的路程雖然坎坷而遙遠(yuǎn)，但對于減少疾病傷亡而言具有遠(yuǎn)大的意義。

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