左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇持續狀態的效果

孫 慧

(河南大學淮河醫院腦電圖室，開封 475000)

癲癇持續狀態(status epilepticus，SE)是臨床神經內科常見急癥，指發作時間>0.5 h未自行停止或連續發作間期意識未完全恢復又頻繁再發的現象，致殘率與病死率較高，及早控制SE對預防中樞神經系統不可逆損傷，改善患者預后至關重要[1]。丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，能對抗由各種原因引起的驚厥；左乙拉西坦化學結構與現有抗癲癇藥物無相關性，是一種新型吡咯烷酮衍生物，可抑制海馬癲癇樣突發放電。本研究選取68例SE患者，從SE控制時間、起效時間、氧化應激等角度出發，探討左乙拉西坦與丙戊酸鈉聯合應用的效果，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2018年6月本院收治的68例SE患者，隨機分組進行對照研究，每組34例，觀察組：男性18例，女性16例；年齡18～60歲，平均(39.92±9.96)歲；癲癇病程1～10年，平均(4.76±1.75)年；SE時間1～8 h，平均(4.21±1.57) h；對照組：男性20例，女性14例；年齡19～60歲，平均(40.05±9.89)歲；癲癇病程1～10年，平均(4.81±1.87)年；SE時間1～9 h，平均(4.30±1.60) h。兩組性別、癲癇病程、年齡、SE時間等資料均無統計學差異，具有可比性(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會審核批準。

納入標準：符合SE診斷標準者[2]；無先天性認知、精神障礙者；家屬自愿簽署知情同意書。

排除標準：合并膿毒癥者；存在相關藥物過敏史者；重要臟器如心、腎、肺等合并功能嚴重衰竭者；妊娠期或哺乳期患者；酒精依賴癥者。

1.2 方法

兩組均靜脈注射地西泮(海南制藥廠有限公司，國藥準字H41025470，批號：190901231，規格：0.01 g/支)10～20 mg，5 mg/min，觀察0.5 h，若病情未控制，予以地西泮100～200 mg與500 ml注射用氯化鈉混合后靜脈滴注，同時給予維持酸堿平衡、糾正電解質紊亂、降溫、降壓、原發疾病等對癥治療。

觀察組：予以左乙拉西坦口服溶液(重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字H20183245，批號：06190102，規格：150 ml∶15 g)聯合丙戊酸鈉注射液[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20150064,批號：9J0421，規格：0.4 g/支]治療。丙戊酸鈉首劑10 mg/kg，5 min內靜脈注射，再以0.5～1 mg·(kg/h)速度持續靜滴；左乙拉西坦1～3 g/d，經鼻飼管注入給藥，患者蘇醒后改為口服維持治療。對照組：予以丙戊酸鈉治療，給藥方法及劑量同觀察組。

1.3 療效評定

應用腦電圖儀對患者進行持續監測。① 顯效：治療1 h內手、眼、肢體痙攣等癥狀消失，發作完全控制，腦電圖提示癇樣放電完全消失。② 有效：治療1 h內癥狀明顯改善，腦電圖提示癇樣放電減少>50%。③ 較差：治療1 h內腦電圖提示癇樣放電減少≤50%或加重。總有效率(%)=(顯效+有效)/總例數×100。

1.4 觀察指標

① 比較兩組總有效率。② 比較兩組SE控制時間、起效時間、蘇醒時間。③ 比較兩組治療前、治療3天后化學比色法檢測的氧化應激因子水平：丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、過氧化氫酶(catalase，CAT)。④ 比較兩組治療前、治療3天后酶聯免疫吸附法檢測的髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

觀察組總有效率(94.12%)高于對照組(73.53%,P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較 n=34

2.2 SE控制時間、起效時間、蘇醒時間

觀察組SE控制時間、起效時間、蘇醒時間短于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 比較兩組SE控制時間、起效時間、蘇醒時間

2.3 氧化應激因子

觀察組治療3天后MDA、MPO低于對照組，SOD、CAT高于對照組(P<0.05),見表3。

表3 比較兩組氧化應激因子水平

2.4 MBP、BDNF水平

治療前兩組MBP、BDNF水平比較無統計學差異(P>0.05)；觀察組治療3天后MBP低于對照組，BDNF高于對照組(P<0.05),見表4。

表4 比較兩組MBP、BDNF水平

3 討論

目前已明確SE發病除存在腦神經異常放電外，還存在有氧化應激造成的腦神經細胞損傷，其可加重患者癥狀，因此治療SE不僅應重視腦神經異常放電控制，亦應注重腦神經保護。丙戊酸鈉可通過抑制電壓敏感性代謝酶及離子通道發揮抗癲癇作用，且能通過增加中樞神經系統中重要的抑制性神經傳達物質γ-氨基丁酸含量，而增強對神經元電活動抑制。同時動物實驗表明，丙戊酸鈉可改善驚厥性癲癇大鼠認知功能，抑制海馬區神經元高壓電活動[3]。但臨床實踐及吳勇等[4]研究指出，單一依賴丙戊酸治療SE療效欠佳。左乙拉西坦是擁有獨特藥理機制的新一代抗癲癇藥，主要作用靶點為中樞神經突觸囊泡蛋白2A，能有效抑制癲癇放電過程。靳洪波[5]通過建立動物模型發現，左乙拉西坦對SE大鼠具有腦保護作用。鄒艷紅等[6]亦進行了相似的實驗，發現左乙拉西坦具有增強幼鼠學習記憶能力作用，且其能阻斷神經元突觸前神經遞質釋放，增強抑制中樞放電作用。Misra等[7]以左乙拉西坦聯合丙戊酸治療癲癇，發現患者腦電圖異常得到改善。與其不同的是，本研究對兩者聯合起效時間等進行觀察，結果顯示，觀察組總有效率(94.12%)高于對照組(73.53%)，SE控制時間、起效時間、蘇醒時間短于對照組(P<0.05)，說明左乙拉西坦與丙戊酸鈉聯合治療SE，可有效抑制癲癇，促進患者恢復，有較好的療效。腦電圖是目前唯一可實時監測腦功能變化的手段，對診斷疾病與鑒別疾病具有重要作用，本研究根據腦電圖變化評估療效，可靠性較高。

氧化應激是SE病理表現之一[8]。MDA是脂質過氧化過程產物之一，能反映機體氧化損傷程度[9]；MPO能形成具有氧化能力自由基，參與機體氧化應激反應；SOD、CAT可反映機體抗氧化、清除活性因子能力[10]。本研究在以上研究基礎上發現，觀察組治療3天后MDA、MPO低于對照組，SOD、CAT高于對照組(P<0.05)，說明左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉能改善SE患者氧化應激狀態，保護腦神經細胞。此外，MBP是具有神經組織特異性的蛋白質，正常狀態下血液中含量微小，當中樞神經系統遭到損害時，其能透過血腦屏障進入血液，故能反應腦神經損害程度；BDNF能預防神經元受損，對神經元存活具有重要作用。觀察組治療3天后MBP低于對照組，BDNF高于對照組(P<0.05)，說明左乙拉西坦與丙戊酸鈉聯合應用能改善SE患者神經功能。

綜上所述，左乙拉西坦與丙戊酸鈉聯合治療SE，可有效抑制癲癇，改善氧化應激狀態，保護神經功能，促進患者恢復，有較好的療效。