H型高血壓與腦微出血的相關性研究

何鳴皓 韋鐵民 傅慎文

[摘要] 目的 觀察H型高血壓患者腦微出血（CMBs）的發生特點及危險因素，探討H型高血壓與腦微出血之間的相關性。 方法 選取我院2017年2月～2019年2月高血壓合并腦卒中的患者180例，以血同型半胱氨酸（Hcy）是否≥10 μmol/L將患者分為H型高血壓組112例和非H型高血壓組68例。比較兩組間各項臨床資料差異。對H型高血壓組患者中Hcy與各項指標進行相關性分析。對高血壓、Hcy兩變量與CMBs進行相關性分析。 結果 112例H型高血壓組患者CMBs的發病率為57.14%（64/112），68例非H型高血壓組患者CMBs的發病率為38.24%（26/68），兩組間發病率比較差異有統計學意義（P<0.05）。H型高血壓與CMBs之間具有相關性（r=0.183，P<0.05）。H型高血壓組患者中Hcy水平與年齡（r=0.351，P<0.001）、CMBs嚴重程度（r=0.418，P<0.001）均存在等級相關。 結論 高血壓患者Hcy水平與CMBs嚴重程度存在相關性，嚴密監控Hcy水平或將有助于評估CMBs的發生及發展，值得今后進一步研究。

[關鍵詞] H型高血壓;腦微出血;腦卒中;血同型半胱氨酸;高血壓

[中圖分類號] R544.1 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0041-05

[Abstract] Objective To observe the occurrence characteristics and risk factors of cerebral microbleeds（CMBs） in patients with H-type hypertension， and to explore the correlation between H-type hypertension and cerebral microbleeds. Methods A total of 180 patients with hypertension complicated with stroke from February 2017 to February 2019 were selected in our hospital. The patients were divided into 112 cases of H-type hypertension group and 68 cases of non-H-type hypertension group based on whether blood homocysteine（Hcy） was≥10 μmol/L. The differences in clinical data were compared between the two groups. Correlation analysis was performed on Hcy and various indicators in the patients with type H hypertension. Correlation analysis between hypertension， two variables of Hcy and CMBs was performed. Results The incidence rate of CMBs in 112 patients with type H hypertension was 57.14%（64/112）. The incidence rate of CMBs in 68 non-H hypertension patients was 38.24%（26/68）. There was a statistically significant difference in the incidence rate between the two groups（P<0.05）. There was a correlation between H-type hypertension and CMBs（r=0.183，P<0.05）. The level of Hcy was in level correlation with age（r=0.351，P<0.001） and the severity of CMBs（r=0.418，P<0.001） in the patients with type H hypertension. Conclusion There is a correlation between the level of Hcy and the severity of CMBs in patients with hypertension. Close monitoring of Hcy levels may help assess the occurrence and development of CMBs， which is worthy of further study in the future.

[Key words] H-type hypertension; Cerebral microbleeds（CMBs）; Cerebral stroke; Blood homocysteine（Hcy）; Hypertension

高血壓是指動脈內血液壓力過高，患者有頭暈、頭痛、頸項板緊、疲勞、心悸等臨床表現，其危害主要為血壓持續升高或突然升高，會出現嚴重的心、腦、腎等器官的損害和病變，如腎病、心臟病、腦血栓形成、腦出血等并發癥。高血壓分為原發性與繼發性，原發性高血壓，又稱高血壓病，占高血壓患者的90%以上，其中有一些特殊類型高血壓，如H型高血壓、鹽敏感性高血壓、白大衣性高血壓。繼發性高血壓具有病因，是某些疾病的一種臨床表現，最常見為腎臟病所致的腎性高血壓。H型高血壓是我國高血壓病中一種重要的類型，是威脅人類健康和導致心血管異常的重要疾病[1]，最早由胡大一等[2]在2008年提出，將血同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）≥10 μmol/L的原發性高血壓定義為H型高血壓。在2015年的一項研究中，H型高血壓人群已占我國全部高血壓人群的80%[3]，新疆的一項調查也顯示該地H型高血壓發病率為35.1%，占高血壓總人群的87.6%[4]。因此積極治療H型高血壓具有重要的臨床意義[5]。多項研究表明Hcy加速動脈粥樣硬化，導致血壓上升，是多種心腦血管疾病的獨立危險因素[6-8]。腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）是一種腦實質亞臨床損害，是磁共振梯度回波T2加權序列（GRE）檢測到的一種腦組織自發的圓形小出血點，磁共振成像（MRI）呈低信號[9]。有研究表明，高血壓病是發生CMBs的重要危險因素[10]，提示H型高血壓與CMBs之間可能有一定病理層面上的相關潛力。本研究擬通過觀察H型高血壓與CMBs之間的相關性，以期為臨床預防H型高血壓患者腦出血提供理論依據。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取我院2017年2月～2019年2月高血壓合并腦卒中的患者180例，收集患者年齡、性別、高血壓史、他汀類藥物使用史等臨床資料，采集Hcy、血脂、糖化血紅蛋白等生化指標。以Hcy是否≥10 μmol/L將患者分為H型高血壓組112例和非H型高血壓組68例。其中H型高血壓組中男68例，女44例，年齡46～89歲，非H型高血壓組中男25例，女43例，年齡45～86歲。兩組間臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：（1）高血壓診斷符合《中國高血壓防治指南2010》中的診斷標準[11]，即收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓（DBP）≥90 mmHg;（2）目前正服用降壓藥物的患者參考歷史血壓記錄;（3）腦出血診斷符合第四屆全國腦血管疾病會議修訂的診斷標準并經頭顱CT/MRI核實;（4）臨床資料完整。排除標準：繼發性高血壓、未測Hcy值、肝腎功能異常、妊娠和哺乳期婦女、正在服用葉酸、腦炎、外傷導致腦出血、惡性腫瘤、合并其他嚴重重要器官疾病者。所有患者或家屬均簽訂知情同意書，本研究通過本院醫學倫理委員會審核。

1.2 方法

1.2.1 血液樣本采集 ?采用循環酶法進行測定，試劑購于上海撫生生物技術公司。患者22：00后禁食禁水，于次日早晨7：00～7：30之間采集空腹靜脈全血3 mL。另取EDTA抗凝管采集患者空腹靜脈血3 mL，以3000 rbp/min離心10 min，取上清液置于-80℃冰箱凍存。

1.2.2總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）、尿酸、空腹血糖（Fasting blood sugar，FBG）、血小板（Platelet，PLT）的檢測 ?采用邁瑞BS-820，西門子Dimension Rxl Max全自動生化分析儀檢測。標準：男性血尿酸>420 μmol/L，女性血尿酸>360 μmol/L為高尿酸血癥，FBG>6.1 mmol/L為空腹血糖異常，TC>5.2 mmol/L為高膽固醇，TG>1.7 mmol/L為高血脂。

1.2.3 糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）的檢測 ?高效液相色譜法（High performance liquid chromatography，HPLC）檢測，過濾流動相，根據需要選擇不同的濾膜。對抽濾后的流動相進行超聲脫氣10～20 min。打開HPLC工作站（包括計算機軟件和色譜儀），連接好流動相管道，連接檢測系統，設計走樣方法。一個完整的走樣方法需要包括：（1）進樣前的穩流，一般2～5 min，基線歸零;（2）進樣閥的loading-inject轉換;（3）走樣時間，隨不同的樣品而不同，上樣檢測。所需儀器為Agilent高壓液相色譜儀，購自上海嵐皓科學儀器有限公司。

1.2.4 Hcy的檢測 ?采用便攜式同型半胱氨酸監測儀（POTC，購自深圳奧薩醫藥有限公司），所需試劑包括試劑1：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、煙酸氨腺嘌呤二核苷酸（NADH）、三膦氯化氫（TCEP）、Hcy甲基轉移酶（HMTase）、α-酮戊二酸;試劑2：谷氨酸脫氫酶（GLDH）、S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHase）、腺苷脫氫酶（ADA），以上試劑均購自深圳奧薩醫藥有限公司。

1.2.5 血壓測定 ?采用醫學電子血壓測量儀進行收縮壓SBP及舒張壓DBP的測量，囑患者脫去被測手臂較厚衣物，靜坐5 min后平躺或正常坐位放松手臂，掌心向上，將袖帶套在被測上臂離肘部約一中指寬部位，臂帶位置與心臟處于同一高度，并使臂帶氣嘴位于胳膊內測指向下臂。連續測量三次取平均值。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組間性別、年齡、血壓等各項臨床資料差異;（2）比較兩組患者的腦卒中發病率的差異;（3）分析H型高血壓組患者中Hcy與各項指標間的相關性;（4）分析高血壓、Hcy兩變量與CMBs間的相關性。

1.4 統計學處理

采用SPSS21.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，正態分布成組比較采用t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Spearman秩相關分析。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有高度統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床特征及生化指標比較

觀察兩組患者的基線資料特征及生化指標，發現兩組年齡、性別、Hcy、SBP、DBP以及尿酸之間比較，差異均有統計學意義（P均<0.05），與非H型高血壓組相比較，H型高血壓組的Hcy、年齡、SBP、DBP和尿酸均升高。見表1。

2.2 兩組患者的腦卒中發病率比較

H型高血壓組患者112例，其中CMBs占57.14%（64/112），腦出血占20.54%（23/112），腦梗死占50.89%（57/112），腔隙性腦梗死占72.32%（81/112）;非H型高血壓組患者68例，其中CMBs占38.24%（26/68），腦出血占14.71%（10/68），腦梗死占42.65%（29/68），腔隙性腦梗死占61.76%（42/68）。四種指標對比分析顯示只有CMBs組間比較，差異有統計學意義（P<0.05），其他三個指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 H型高血壓與各類別腦卒中情況之間的相關分析

使用Spearman秩相關分析H型高血壓與各類別腦卒中情況之間的相關性，見表3。H型高血壓患者與CMBs之間存在一定的相關性（r=0.183，P<0.05）。H型高血壓患者與腦出血、腦梗死和腔隙性腦梗死之間不相關（r=0.073、0.080、0.110，P均>0.05）。

2.4 H型高血壓組Hcy與CMBs、血壓、年齡之間的相關性

將H型高血壓組患者Hcy水平分為四個等級，分別為1級（5～9）μmol/L;2級（10～14）μmol/L;3級（15～19）μmol/L;4級≥20 μmol/L。將患者年齡分為四個等級，分別為1級<60歲;2級60～69歲;3級70～79歲;4級≥80歲。將患者血壓分為四個等級，0級（正常血壓）SBP<140 mmHg，DBP<90 mmHg;1級SBP 140～159 mmHg，DBP 90～99 mmHg;2級SBP 160～179 mmHg，DBP 100～109 mmHg;3級SBP≥180 mmHg，DBP≥110 mmHg。根據CMB的數量觀測量表（brain observer microbleed scale，BOMBS）[11]標準將CMBs按數量分為四個等級，分別為0級0個，1級1～2個，2級3～10個，3級10個以上。采用Spearman秩相關分析Hcy與CMBs、血壓、年齡之間的相關性。檢驗得出Hcy水平與血壓分級之間不存在相關性，與CMBs嚴重程度之間具有顯著等級相關（r=0.418，P<0.001），與年齡分組之間存在顯著相關性（r=0.351，P<0.001）。見表4。

3 討論

近年來，受各種方面的可能因素影響，我國H型高血壓發病率逐漸升高[2]，且有研究表明，H型高血壓與高同型半胱氨酸血癥對心腦血管疾病的影響具有協同作用[12]，嚴重影響患者的生命健康。CMBs被稱為含鐵血黃素巨噬細胞在腦內小血管周圍空間的局部聚集，這是由于高血壓負荷引起的腦微血管結構變化導致的血液外滲所致。這被認為是大腦中的高血壓靶器官疾病，類似于白質疏松癥和無癥狀腦梗死。同型半胱氨酸（Hcy）是一種含有硫的非必需氨基酸，由蛋氨酸代謝產生。研究發現，Hcy水平與腦小血管病密切相關，Hcy也被認為是心血管疾病的危險因素。然而，很少有具體的研究探討血清Hcy和CMBs的相關性。本研究提出了一個假說，認為血清Hcy水平與CMBs有關。為此，筆者研究了不同血清濃度的Hcy高血壓患者的CMBs相關指標，分析高血壓患者Hcy水平與CMBs嚴重程度的相關性。

本研究中，H型高血壓組患者112例，非H型高血壓組患者68例。兩組患者CMBs發病率分別為57.14%（64/112）和38.24%（26/68）。有研究稱H型高血壓相對于單純高血壓有著更高的心血管疾病風險[13]。在本研究中，H型、非H型兩組患者CMBs的發病率情況比較，差異有統計學意義（P<0.05），而腦出血、腦梗死、腔隙性腦梗死相比較，差異無統計學意義（P均>0.05），提示H型高血壓患者Hcy水平與CMBs發病率之間可能存在相關性，這與Wu等[13]的研究結果一致，其發現高Hcy組的頸動脈斑塊及顱內和顱外動脈嚴重狹窄的發生率明顯高于低Hcy組，血漿Hcy水平與IMT、斑塊總數和不穩定斑塊呈正相關，血漿Hcy水平升高與急性腦梗死發病率增加顯著相關，分析原因，這可能是高Hcy水平影響血管壁的彈性，可造成血管壁變性，故而易于引發CMBs。

諸多研究證實Hcy會導致高血壓，且高血壓被確認為是心血管疾病發生及死亡的重要獨立危險因素[14-17]。還有研究證明Hcy導致高血壓可能與全身小動脈硬化有關[18-19]。而在本研究中，H型高血壓組Hcy與CMBs、血壓、年齡之間的相關性，分析并未得出Hcy與血壓等級之間存在相關性（P>0.05），這可能與本研究選取的研究對象主要是H型高血壓患者有關，患者的血壓值和Hcy水平均普遍偏高，導致分層差異不明顯。Hcy水平與腎臟代謝能力息息相關，有研究稱腎小球濾過率和Hcy水平之間具有較高的反比關系[20]。

本研究發現，與非H型高血壓組相比，H型高血壓組患者的年齡、性別、Hcy、SBP、DBP以及尿酸均升高，差異有統計學意義（P均<0.05）。這種性別差異可能與本研究樣本量過少有關，有待于今后擴大樣本量進一步研究。Hcy、SBP、DBP、尿酸均是與高血壓或CMBs密切相關的指標，進一步進行相關分析，發現Hcy水平與年齡和CMBs嚴重程度之間存在等級相關，可能是因為年齡作為一種常見的危險因素被很多疾病作為一種觀察指標，隨著人們年齡的增加，人體各個部位（如肝、肺、腎等）的功能逐漸衰退，導致各種疾病的發病率相較于年輕人升高。Hcy本身就是各類重要心血管疾病的危險因素，故在本研究中，Hcy等級與CMBs嚴重程度等級相關分析亦顯示兩者之間存在顯著相關性，與Jager等[19]的研究結果一致。

本研究的主要目標是探討H型高血壓組患者相對于非H型高血壓組是否會增加患有CMBs的風險。有研究證明H型高血壓與頸動脈粥樣硬化程度密切相關，會導致血液凝固，增加栓塞的發生率[21]，暗示H型高血壓與CMBs之間存在相關。而本研究在兩組患者的CMBs之間發病率比較中，發現組間發病率比較差異有統計學意義。在H型高血壓與CMBs之間的相關性較高，表明H型高血壓與CMBs發病率及嚴重程度密切相關，這與胡兆霆等[21]的研究結果相似。

綜上所述，高血壓患者Hcy水平與CMBs嚴重程度存在相關性，嚴密監控Hcy水平或將有助于評估CMBs的發生及發展，值得進一步研究。

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（收稿日期：2019-07-23）