雙相情感障礙與多囊卵巢綜合征的神經生化研究進展

尚玉珊 戴春曉

[摘要] 雙相情感障礙（BD）是反復發作、臨床表現多樣、發病機制復雜的疾病，同時可伴發多種內分泌疾病。多囊卵巢綜合征（PCOS）是內分泌紊亂疾病，同樣多病因、病理生理機制復雜。本文歸納并簡述了相關文獻在神經生化方面，主要是5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、β-內啡肽（β-EP）、乙酰膽堿（Ach）、γ-氨基丁酸（GABA）等多種神經遞質及受體在BD與PCOS之間變化的研究進展。由此得出，BD和PCOS在神經生化方面有一定的關聯性，其中神經遞質變化影響著疾病的發生發展。神經生化均參與了BD與PCOS的發病機制，其動態變化及關聯性能夠提示兩者的發病、治療關鍵及緩解途徑。

[關鍵詞] 雙相情感障礙;多囊卵巢綜合征;神經遞質;神經生化

[中圖分類號] R749.4 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）26-0185-04

[Abstract] Bipolar disorder（BD） is a kind of disease featuring repeated outbreak， multiple clinical manifestations and complicated pathogenesis， and can be accompanied by a variety of endocrine diseases. Polycystic ovary syndrome（PCOS） is an endocrine disorder with multiple etiologies and complicated pathophysiological mechanism. In this paper， on neurobiochemical aspect， literatures for the changes of neurotransmitters and receptors such as serotonin（5-HT）， norepinephrine（NE）， dopamine（DA）， β endorphin（β-EP）， acetylcholine（Ach）， γ-aminobutyric acid（GABA） in BD and PCOS were reviewed. Therefore， BD and PCOS have a certain correlation in neurobiochemistry， in which neurotransmitter changes affect the onset and development of the diseases. Neurobiochemistry is involved in the pathogenesis of BD and PCOS， and its dynamic changes and relevance can indicate the pathogenesis， treatment and remission of both.

[Key words] Bipolar disorder; Polycystic ovary syndrome; Neurotransmitter; Neurobiochemistry

雙相情感障礙（Bipolar disorder，BD）是一種慢性精神障礙，其三種主要形式反復發作：躁狂、抑郁和混合發作[1]。在一般人群中，BD的終生患病率估計為2%～4%，它是全世界第六大致殘原因[2]。BD女性患者月經和代謝異常的患病率高，Rasgon等[3-4]報道，65%月經異常女性伴發BD，38%女性BD患者治療后出現月經異常。2018年Sabreena等[5]研究發現，調查200名BD患者，46例（23%）合并多囊卵巢綜合征，45%存在月經紊亂，27%超聲提示多囊卵巢，合并診斷為PCOS的BD患者中19.2%有服用丙戊酸鈉史。

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種非常普遍的內分泌疾病，是導致不孕的主要原因，至少影響10%的育齡婦女[6]。根據鹿特丹標準，要診斷PCOS，女性必須表現出三種主要特征中的兩種：（1）減少或停止排卵;（2）臨床和（或）生化上的高雄激素血癥;（3）多囊卵巢[7]。且PCOS與大量的代謝疾病有關，包括肥胖、高血壓、血脂異常、胰島素抵抗、糖耐量受損和糖尿病等[8]。1935年Stein和Leventhal首次報道7例閉經、多毛、肥胖患者，伴雙側卵巢增大及多囊性變，將其命名為Stein-Leventh綜合征（S-L綜合征）[9]。Arabella等[10]研究72名PCOS門診患者，發現41例（57%）至少有一個精神病診斷，其中情緒障礙的患病率達到78%，最常見的診斷是抑郁癥（26.4%）和BD（11.1%）。2018年Dokras等[11]發現超過60%的PCOS女性被診斷出至少有一種精神障礙。

既往研究表明，PCOS在BD患者中有著高發病率，可能是由于PCOS疾病本身的原因，或是藥物的結果（如丙戊酸鹽，一種常見的心境穩定劑），BD可能直接或間接導致PCOS，不正常的月經周期與不穩定的情緒癥狀可能是二者之間的聯系[3]。同時，BD與PCOS也有著許多共同的臨床表現，如肥胖、胰島素抵抗、高血糖等代謝綜合征。另有研究表明，BD與PCOS的發病有一定解剖學聯系，二者有著相似的遺傳基礎和共同的生化基礎，神經內分泌軸調節生殖的神經遞質失衡，可以解釋BD女性患者中的高PCOS患病率[12]。以上研究說明兩種疾病在各方面具有相似性與特殊性，本文現以神經遞質作為橋梁，探討其在BD與PCOS之間的變化，簡單闡明兩者的關聯性。

1 神經遞質

1.1 5-羥色胺（5-HT）

5-HT能神經元分布在下丘腦、丘腦、基底神經節、邊緣系統，能調節黃體生成素（LH）的分泌，主要是抑制其分泌。有研究發現，5-HT和大腦皮層感覺運動活動呈相反關系[13]，這意味著減少5-HT的有效性，則皮層感覺運動活動增加[14]。有研究發現，雌鼠受到慢性心理應激刺激后，其腦組織中5羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、5-HT含量下降，出現生殖功能抑制現象[15]。PCOS患者中5-HT減少，則LH分泌過多，高水平的LH刺激卵巢產生雄激素，同時刺激異常的卵母細胞成熟，激活的初級卵泡過早停止生長，導致卵泡發育障礙[16]。另有研究發現，PCOS不孕患者的5-HT及其代謝產物5-HIAA均顯著降低[17]。Nikolaus等[18]研究發現，在雙相障礙患者中，5-HT水平下降普遍存在，特別是躁狂相下降明顯。低水平的5-HT假說仍然是大多數抑郁發作研究的基礎[19]，其常與行為沖動有關，行為沖動是BD躁狂相的一個核心癥狀[20-21]。但同時，有學者認為5-HT對抑郁癥狀沒有任何調節控制作用[22]，還有研究發現抑郁發作患者的5-HT增加[23]。袁裕波等[24]的研究發現，正常人血清5-HT濃度約為120.00 ng/L，躁狂癥患者達225.41 ng/L，患者的5-HT濃度顯著上升。

因此，BD與PCOS患者中均出現的5-HT水平下降，可能是其共同的發病機制或關聯點。5-HT對BD的影響假說，各項研究觀點不一，仍需深入研究。5-HT不僅能夠自我調節，還參與了其他神經遞質的調節，如通過負反饋調控抑制去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的釋放，在某種情形下促進DA的釋放，甚至5-HT可通過作用于γ-氨基丁酸（GABA）神經元而抑制DA的釋放。

1.2 去甲腎上腺素（NE）

NE能系統主要在腦干的藍斑核內合成，另外一部分在腦干的外側蓋區合成，是一個重要的激活因子，能夠刺激GnRH和垂體LH的分泌，且可與5-HT進行交互調節。NE對5-HT的釋放具有雙向調節作用，作用方式取決于神經受體的類型及部位。目前的研究均一致認為，NE和PCOS有正相關性。Yoshino等[25]發現PCOS患者NE的中樞代謝產物3-甲氧基-4-羥基苯乙醇（MHPG）與LH呈正相關，推測PCOS神經遞質水平變化導致GnRH的分泌紊亂。在BD患者的發病機理中，5-HT和NE水平是相互影響的，5-HT功能降低在前，BD患者的發作相取決于NE紊亂的方向（升高或降低），NE過多被認為導致躁狂，NE減少導致抑郁。Wiste等[26]發現，BD患者抑郁發作時，NE和5-HT活性均有降低。而Marquis等[27]研究發現，BD患者的NE在幾個腦皮層區域和丘腦中增加明顯，5-HT及其代謝產物在大腦皮層中減少。以上研究提示NE水平增高是PCOS與BD的相似點，推測BD患者的躁狂可能與PCOS更密切相關，但NE水平在兩者中的因果關系，仍需進一步研究論證。

1.3多巴胺（DA）

DA主要在腦干神經遞質中樞合成，特別是腹側蓋區和黑質，然后向多數不同的腦區傳出，DA是維持GnRH和LH基礎分泌的重要因素，其主要作用是抑制GnRH的釋放，且與LH分泌呈負相關。有報道PCOS患者尿中DA代謝物下降，NE代謝物排泄增加，推測是DA轉化為NE，從而引起DA數量不足。Xiaobo等[17]研究發現DA代謝物高香草酸（HVA）在患有PCOS的不孕癥患者中顯著低于未患有PCOS的不孕癥患者。而在BD患者中，Nikolaus等[18]發現BD抑郁發作時DA功能下降。張文躍等[28]發現雙相躁狂的發作與DA能亢進有關。Yoshimura等[29]研究利培酮治療躁狂患者，發現其DA代謝物HVA也隨之下降。Ashok等[30]提出證據，支持BD的DA假說，即BD躁狂發作時DA功能亢進，抑郁發作時DA功能減弱。近年來研究發現，BD與NE、5-HT、DA在體內的異常升高均有關，躁狂發作時NE增加，DA是NE的前體物質，能夠對人們的情緒產生直接影響[31]，經齊拉西酮聯合碳酸鋰緩釋片治療后，三種遞質水平均明顯下降[24]。這些研究表明DA功能的變化，特別是DA水平下降，均與BD的抑郁相及PCOS有關。雖說法不一，但有一點可以明確，即情緒遞質對GnRH的釋放確實產生影響，進而解釋PCOS內分泌失調多樣化的臨床表現。

1.4 其他神經遞質

另外，β-內啡肽（β-EP）、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰膽堿（Ach）等神經遞質的變化也影響BD和PCOS的發病。Kialka等[32-33]分別于2016年、2017年報道兩項研究，發現PCOS患者較健康組血漿中β-EP水平顯著升高，β-EP同時參與其他激素分泌，提高PCOS患者的壓力疼痛閾值，表明內源性阿片類物質（β-EP）參與了PCOS的發病過程。有研究結果表明，PCOS患者腦脊液中的γ-氨基丁酸（GABA）水平升高，繼而使GnRH分泌增加[34]。而Ullah等[35]研究發現，GABA和總睪酮水平之間呈負相關性，一項大鼠模型研究提示，口服GABA具有明顯的抗雄激素作用，能顯著降低血清總睪酮水平，減少卵巢囊腫形成。同時最新的研究也發現，PCOS患者血清GABA水平明顯減少[36]。而在雙相情感障礙中，抑郁癥狀可能與GABA功能不足有關[37]，有學者分析丙戊酸鈉緩釋片可有效控制代謝物，抑制GABA降解，提升GABA合成，對躁狂發作有良好的治療效果[38]。BD還與乙酰膽堿（Ach）有關，研究表明Ach過度分泌可能導致抑郁，擬膽堿藥也可改變正常人的情緒[39]。因此，GABA也積極參與了BD和PCOS的發病機制，其水平下降可能是兩者相互關聯或致病的原因。由于BD和PCOS的病因、病理生理、臨床表現復雜多樣，許多其他神經遞質也參與了兩者的發生發展，需進一步研究。

2 小結與展望

現有的臨床及實驗研究表明，神經遞質的變化引起GnRH分泌紊亂，導致性激素反饋機制失常，表現為月經失調、卵巢多囊化和高雄激素血癥等;并引起情緒、行為等的變化異常，導致抑郁、躁狂的發作。雙相情感障礙與多囊卵巢綜合征關系密切，兩者病理生理學機制及臨床表現復雜，神經遞質同時參與了兩者的發病，具有關聯性，其動態變化影響著疾病的發生、發展及緩解。如果通過藥物治療調整體內神經遞質的變化，繼而調控神經內分泌功能，則為治療兩種疾病、共病或預防提供了新的治療思路。隨著分子生物學、分子遺傳學、功能影像學等研究的不斷深入，兩者之間的關聯性、風險因子或特異性指標將被更多地發現，有助于兩種疾病的診斷、治療及預后評估。

[參考文獻]

[1] Colpo GD，Leffa DD，Kohler CA，et al.Is bipolar disorder associated with accelerating aging？ A meta-analysis of telomere length studies[J].Affect Disord，2015，186（1）：241-248.

[2] Grande I，Berk M，Birmaher B，et al.Bipolar disorder[J].Lancet，2016，387（10027）：1561-1572.

[3] Rasgon N，Bauer M，Glenn T，et al.Menstrual cycle related mood changes in women with bipolar disorder[J].Bipolar disord，2003，5（1）：48-52.

[4] Rasgon NL，Altshuler LL，Fairbanks L，et al.Reproductive function and risk for PCOS in women treated for bipolar disorder[J].Bipolar Disord，2005，7（3）：246-259.

[5] Sabreena Q，Arshad H，Mohammad HB，et al.Polycystic ovary syndrome in bipolar affective disorder：A hospital-based study[J].Psychol Med，2018，40（2）：121-128.

[6] Azziz R，Carmina E，Chen Z，et al.Polycystic ovary syndrome[J].Nat Rev Dis Primers，2016，2（1）：16 057.

[7] The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome（PCOS）[J].Hum Reprod，2004， 81（1）：19-25.

[8] Wild RA，Carmina E，Diamanti-Kandarakis E.Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome：A consensus statement by the androgen excess and polycystic ovary syndrome（AE-PCOS） society[J].Clin Endocrinol Metab，2010，95（5）：2038-2049.

[9] 肖卓妮.多囊卵巢綜合征的遺傳學研究進展[J].國外醫學：婦幼保健分冊，2003，14（3）：147-149.

[10] Arabella R，André BV，Moema dos R.Prevalence of psychiatric disorders in patients with polycystic ovary syndrome[J].Comprehensive Psychiatry，2010，51（6）：599-602.

[11] Dokras A，Stener VE，Yildiz BO，et al.Androgen excess-polycystic ovary syndrome society：Position statement on depression，anxiety，quality of life and eating disorders in polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2018，109：888-899.

[12] Qadri S，Hussain A，Bhat M，et al.Polycystic ovary syndrome in bipolar aective disorder：A hospital-based study[J].Psychol Med，2018，40（2）：121-128.

[13] Conio B，Martino M，Magioncalda P，et al.Opposite effects of dopamine and serotonin on resting-state networks：Review and implications for psychiatric disorders[J].Mol Psychiatry，2020，25（1）：82-93.

[31] 孫志國，楊巍，馮萍萍，等.廣泛性焦慮癥患者血清神經遞質及凝血相關指標的變化分析[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（16）：36-37.

[32] Kialka M，Milewicz T，Spa？覥kowska M，et al.β-endorphins plasma level is higher in lean polycystic ovary syndrome（PCOS） women[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016， 124（1）：55-60.

[33] Kia？覥ka M，Milewicz T，Mrozińska S，et al.Pressure pain threshold and β-endorphins plasma level are higher in lean polycystic ovary syndrome women[J].Minerva Endocrinol，2017，42（4）：297-305.

[34] Kawwass JF，Sanders KM，Loucks TL，et al.Increased cerebrospinal fluid levels of gaba，testosterone and estradiol in women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，2017，32（7）：1450-1456.

[35] Ullah A，Jahan S，Razak S，et al.Protective effects of GABA against metabolic and reproductive disturbances in letrozole induced polycystic ovarian syndrome in rats[J].Ovarian Res，2017，10（1）：62-70.

[36] Rasha AR，Nermeen ZA，Sahar MA，et al.Decreased serum level of Gamma-amino butyric acid in egyptian infertile females with polycystic ovary syndrome is correlated with dyslipidemia，total testosterone and 25（OH） vitamin D levels[J].Med Biochem，2019，38（4）：512-518.

[37] Kaufman RE，Ostacher MJ，Marks EH.Brain GABA levels in patients with bipolar disorder[J].Progress in Neuro-Psycho-pharmacology&Biological Psychiatry，2009，33（3）：427-434.

[38] 童容容.丙戊酸鈉緩釋片聯合碳酸鋰治療雙向情感障礙躁狂發作的效果[J].上海醫藥，2017，38（18）：25-26， 31.

[39] 杜永慧，易正輝.雙相障礙的神經生化研究進展[J].神經疾病與精神衛生，2010，10（3）：302-304.

（收稿日期：2019-09-23）