急性輕型缺血性腦卒中患者卒中后抑郁與血管性認知障礙相關性研究

阮婕 斯曉莉 李凌菲 蔣琳 殷聰國

卒中具有高致殘性，卒中患者除了遺留肢體功能障礙，還可能存在神經心理相關疾病，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等[1]。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是常見的卒中相關并發癥之一，發病率在20%～60%[2]。它不僅影響患者肢體功能康復，也可能與血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的發生有關[3]。Jun等[4]提出PSD患者認知功能明顯低于非抑郁患者。既往研究表明，卒中的嚴重程度與PSD及VCI發生相關[5]，但極少有研究提到輕型缺血性腦卒中患者中兩者之間的關系。因此，筆者進一步探討急性輕型缺血性腦卒中患者PSD與VCI的關系。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2015年11月至2019年7月浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院神經內科急性輕型缺血性腦卒中患者（包括首發和復發卒中患者）442 例，男 293 例（66.3%），年齡 39～78（63.4±11.3）歲，女 149例（33.7%），年齡 35～80（64.9±10.1）歲。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）根據世界衛生組織定義的腦卒中診斷標準篩選缺血性腦卒中患者[6]，同時經頭顱MRI或頭顱CT檢查證實為缺血性腦卒中；（3）美國國立衛生院卒中量表評分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）≤3 分[7]；（4） 起病時間≤14 d。排除標準：（1）因語言、聽力障礙等原因無法完成評定者；（2）入院前曾診斷為認知障礙相關疾病；（3）入院前曾明確診斷為抑郁癥。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者與（或）其法定授權人均已簽署知情同意書。

1.2 方法 入院后完整收集并記錄以下資料：（1）人口學特征：性別、年齡、受教育程度等；（2）既往情況：高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦血管病史、心血管病史、吸煙史、飲酒史；（3）臨床資料：入院生命體征（如血壓），實驗室檢查結果（如血常規、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血膽固醇、血甘油三酯、血低密度脂蛋白、血高密度脂蛋白、腫瘤指標等），頭顱MRI檢查結果（掃描序列包括 T1加權像、T2加權像、彌散加權像），頭顱CT檢查結果，NIHSS評分，Fazekas量表評估的腦白質病變嚴重性（分值范圍0～6分，0分表示無異常，6分表示腦白質病變向深部延伸并大片融合，分數越高表明腦白質病變越嚴重）。

1.3 功能評定 由經過神經心理學專業培訓的3位神經內科醫師評估患者的認知功能及抑郁情況。采用簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利爾認知評估量表評估認知功能；卒中后2周用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24項[8]評定抑郁癥狀，并進一步分析癥狀譜。抑郁癥狀譜如下：抑郁情緒，工作和興趣下降，有罪感，入睡困難，睡眠不深，早醒，遲緩，激越，精神性焦慮，軀體性焦慮，伴有胃腸道癥狀，伴有全身癥狀，性功能減退，疑病，體重減輕，自知力下降，抑郁癥狀存在日夜變化，人格或現實解體，偏執癥狀，強迫癥

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數及四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸模型分析PSD與VCI發生的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VCI與認知功能正常患者基線資料比較 442例急性輕型缺血性腦卒中患者中，VCI患者236例（53.4%），認知功能正常患者206例（46.6%）。與認知功能正常患者比較，VCI組患者年齡更大，受教育年限更短，有心血管疾病比例更高，Fazekas量表評分更高，HAMD總分更高（均P＜0.05）；而高血壓、糖尿病、高脂血癥、既往卒中史、吸煙史、飲酒史、男性比例、入院時血壓、入院后實驗室檢查結果及NIHSS評分，兩組間比較均無統計學差異（均P＞0.05）。見表1。

2.2 PSD及其癥狀分析 根據DSM-5診斷標準，急性輕型缺血性卒中患者中，PSD 88例（19.9%），其中男50例（56.8%），女 38例（43.2%）；VCI者 57例（24.1%），認知正常者31例（15.0%）。根據HAMD量表評估結果，所有患者抑郁癥狀分布如下：能力減退感125例（28.3%），早醒 105例（23.8%），絕望感 101例（22.9%），睡眠不深97例（21.9%），遲緩96例（21.7%），入睡困難95例（21.5%），工作和興趣下降 89例（20.1%），抑郁情緒88例（19.9%），伴有全身癥狀82例（18.6%），精神性焦慮82例（18.6%），疑病79例（17.9%），軀體性焦慮66例（14.9%），伴有胃腸道癥狀 66例（14.9%），有罪感64例（14.5%），自卑感 54例（12.2%），性功能下降37例（8.4%），抑郁癥狀存在日夜變化32例（7.2%），激越25例（5.7%），體重減輕18例（4.1%），自殺念頭10例（2.3%），自知力減退10例（2.3%），偏執癥狀 3例（0.7%），人格或現實解體2例（0.5%），強迫癥狀1狀，能力減退感，絕望感，自卑感，自殺念頭。

診斷標準：VCI診斷參照美國心臟協會/美國卒中協會VCI標準[9]。根據第5版美國精神疾病診斷與統計手冊（DSM-5）診斷抑郁[10]，5個或以上抑郁相關癥狀[抑郁情緒，興趣下降，伴有胃腸道癥狀（食欲減退或食欲亢進），睡眠障礙（失眠或過度睡眠），遲緩或激越，脆弱，有罪感，注意力難以集中，自殺念頭]持續至少2周，必須存在抑郁情緒或興趣下降癥狀之一，上述癥狀明確影響患者社交、工作等方面能力，排除缺血性腦卒中以外其他病因導致的抑郁。例（0.2%）。發生率高的抑郁癥狀主要有能力減退感、睡眠障礙、絕望感、遲緩、興趣下降、抑郁情緒。

表1 VCI與認知功能正常患者基線資料的比較

2.3 PSD與VCI相關性 在單因素分析中，PSD患者發生VCI風險比非抑郁者高67.5%（P=0.027，OR=1.675，95%CI：1.028～2.728）。就 HAMD-24 量表抑郁癥狀而言，患者發生抑郁情緒、有罪感、遲緩、激越癥狀時，更易發生VCI；而性功能減退患者發生認知功能障礙風險更低。其余抑郁癥狀對是否發生VCI影響不大。見表2。

進一步作logstic回歸模型多因素分析，通過校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、心血管疾病史、教育年限、吸煙史、Fazekas評分，PSD患者發生VCI風險是非抑郁者的 1.054 倍（OR=1.054，95%CI：1.003～1.109，P=0.038），其中抑郁情緒（OR=2.176，95%CI：1.273～3.844，P=0.004）、有罪感（OR=2.115，95%CI：1.163～3.844，P=0.014）、遲緩（OR=9.247，95%CI：4.603～18.576，P=0.000）、激越等癥狀（OR=2.696，95%CI：1.008～7.207，P=0.048）同樣將增加VCI發生風險；性功能減退（OR=0.442，95%CI：0.201～0.973，P=0.043） 患者發生 VCI風險比認知功能正常者降低55.8%。見表2。

3 討論

在急性輕型缺血性腦卒中患者中，近20%患者發生PSD，約30%患者存在不同程度的抑郁癥狀，其中主訴以“能力減退感，睡眠障礙，絕望感，遲緩，興趣下降，抑郁情緒”最多。50%以上的患者發生VCI。進一步相關分析顯示，PSD及不同抑郁癥狀均能增加VCI發生風險。抑郁癥狀中以抑郁情緒、有罪感、遲緩、激越影響最大。然而，由于抑郁發生機制復雜，家庭社會因素、經濟因素、遺傳等因素均可能與抑郁發生、發展有關，本研究主要分析急性輕型缺血性腦卒中患者PSD與VCI發生的相關性，但其中的因果關系仍無從獲得，尚需進一步探究。

部分研究認為，輕型腦卒中患者通常表現為短時間內較輕的神經功能缺損癥狀，從生理學角度分析，絕大多數患者可能并不會產生嚴重的殘疾[11-12]。但PSD及認知功能障礙作為常見的卒中并發癥，可能影響患者長期預后。而此類癥狀在輕型腦卒中患者中往往容易被忽視，使得患者得不到及時的診斷和治療。然而，即使在預后良好的輕型腦卒中患者中，仍可能存在PSD及VCI。一項前瞻性隊列研究發現，在卒中后2～3年內神經功能恢復良好的輕型患者中，仍有54%患者發生認知功能損害，32%患者存在抑郁癥狀。該研究認為，卒中后基線抑郁癥狀及認知功能改變是遠期不良預后的獨立預測因子[14]。因此研究者提出“卒中良好預后”除了評價肢體功能恢復情況外，更需要結合患者的社會認知能力，不同情感需求等能力[13]。

表2 PSD與VCI相關性分析

近20年來，實驗室動物研究、臨床隨訪證實抑郁可引起認知障礙。一項薈萃分析總結分析了抑郁患者10年內認知功能變化的相關數據，發現PSD發生率最高可達30%，并且與卒中3個月內認知功能惡化有關[15]。在動物實驗中，有學者發現神經營養因子，尤其是腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），在抑制細胞凋亡、刺激神經生長中發揮著重要作用[16]。而卒中后抑郁小鼠海馬區域BDNF表達明顯降低，促神經生長能力明顯減弱，發生VCI風險明顯增加[17]。小樣本藥物治療研究提示，通過抗抑郁藥改善PSD抑郁癥狀后，患者認知功能也進一步提高，推測PSD與VCI可能存在一定因果聯系[18]。

本研究中不同抑郁癥狀與VCI相關性分析結果與既往研究存在一定差異。這可能與抑郁癥狀篩查時間點、研究人群、篩查量表或抑郁癥狀定義不同有關。Altieri等[19]發現卒中早期患者抑郁癥狀程度更嚴重，主訴多樣，而此類患者在卒中后半年，抑郁癥狀主要表現為能力減退感、興趣下降、自我貶低。Kanellopoulos等[20]發現抑郁癥狀中“興趣下降”與多個認知領域相關，尤其與執行功能有關，但僅限于PSD損傷程度嚴重的患者。一項以老齡社區人群為研究對象的隊列研究中發現，抑郁癥狀發生率與認知功能惡化呈正相關[21]。Van等[22]對卒中1個月內合并抑郁癥狀的患者進行心理康復治療發現，這些患者1年后發生VCI風險明顯降低。基于以上研究，筆者推斷輕型腦卒中后抑郁在不同時期均可發生。

結合本研究結果，筆者推論急性輕型缺血性腦卒中患者早期進行抑郁量表評估，有助于識別PSD及抑郁相關癥狀，降低近期VCI發生風險，改善患者預后，提高患者生活質量。

綜上所述，急性輕型缺血性腦卒中患者中約20%患者發生PSD，PSD會增加VCI發生風險。