2型糖尿病慢性腎病1期患者腎小球濾過率與腹內脂肪面積的相關性研究

許瑤 胡天曉 譚擎纓 姚佳琦 王秀景 王惠玲 王靜

2017國際糖尿病同盟數據顯示：全球共有4.25億成年人患有糖尿病（diabetes mellitus，DM），其中 90%以上為 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）[1]。T2DM 常合并慢性腎病（chronic kidney disease，CKD），流行病學調查結果顯示，糖尿病患者中CKD的患病率為27.1%～83.6%[2]，CKD已成為中國糖尿病患者的主要死因之一[3]。為了加強對早期CKD的認知和防治，美國腎病基金會（K/DOQI）專家組提出將腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）≥90 ml/（min·1.73m2）且伴有腎病的患者視為CKD1期。DM早期存在腎小球高濾過、高灌注、高內壓等腎血流動力學改變，這種改變是糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的始動因素，能誘發糖尿病性腎小球硬化的發生。國外有學者證實，腹型肥胖與DN存在密切關系，肥胖也是終末期腎病的一個重要危險因素[4-5]。CT被公認為是目前測量腹部脂肪含量和分布的金標準[6]。雖然腹型肥胖與DN存在相關性被許多學者所證實，但早期DN患者腹型肥胖與eGFR是否存在相關關系的研究較少。本研究旨在通過CT測量T2DM CKD1期患者腹腔內臟脂肪面積（intra-abdominal fat，VFA），分析eGFR與VFA的相關性，以探討腹內脂肪在DN機制中的作用。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2014年7月至2019年3月在本院內分泌科就診的T2DM患者228例，男155例，女73例，年齡 25～80（55.94±10.62）歲。所有患者均符合 1999 年WHO糖尿病診斷及分型標準。排除標準：（1）eGFR＜90 ml/（min·1.73m2）；（2）尿微量白蛋白肌酐比（urine microalbumin-to-urine creatinine ratio，UACR）＜30 mg/gCr；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）DM 急性并發癥者；（5）惡性腫瘤者；（6）注射胰島素治療者；（7）合并其他影響血糖或腎臟功能的內分泌疾病者。所有患者均簽署知情同意書。本研究經本院醫學倫理委員會審批同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 性別、年齡、病程、體重、身高、腰圍（waist circumference，WC）、臀圍、血壓，計算 BMI：BMI=體重（kg）/身高（m2），腰圍臀圍比值（waist-hip ratio，WHR）=腰圍/臀圍，腰圍身高比值（waist-height ratio，WHtR）=腰圍/身高。

1.2.2 實驗室檢查 采用全自動生化儀（德國西門子ADVIA 2400）測量血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C、游離脂肪酸（free fatty acids，FFA）、谷氨酸-丙酮酸轉氨酶（glutamate pyruvate transaminase，GPT）、肌酐、尿素氮、白蛋白等生化指標水平，采用ABBOTT免疫分析儀（美國雅培公司，型號 MY01 14000）測量胰島素，并計算胰島素抵抗指數（insulin resistance index，HOMA-IR）和eGFR，HOMA-IR=空腹胰島素（mIU/L）×FPG（mmol/L）/22.5；eGFR采用MDRD計算法計算，eGFR=170×肌酐（μmol/L）-0.999×年齡（歲）-0.176×（女性×0.762）×尿素氮-0.17×白蛋白×0.318，以ml/（min·1.73m2）為單位，精確到小數點后2位。采指尖血用AfinionTMAS100（奧菲領）全自動特種蛋白干式免疫散射色譜分析儀測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）；采用尿用AfinionTMAS100（奧菲領）全自動特種蛋白干式免疫散射色譜分析儀測定UACR。

1.2.3 VFA 采用美國GE Discovery CT750 HD型CT機，掃描條件為120 kv，自動毫安，旋轉時間0.6 s，掃描層厚1.25 mm，患者取仰臥位，吸氣后屏氣掃描臍部上下5 cm之間，選定脂肪組織CT值范圍-250～-50 Hu，通過軟件計算得出VFA，以dm2為單位，精確到小數點后2位。

1.2.4 分組90≤eGFR＜120 ml/（min·1.73m2）為A組，eGFR≥120 ml/（min·1.73m2）為B組。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；eGFR與年齡、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C、VFA相關性分析采用Pearson相關，eGFR與 HbA1C、HOMA-IR、TC、HDL-C、FFA 相關性分析采用Spearman秩相關。以eGFR為應變量，進行多重線性逐步回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較 最終A組納入112例，B 組納入 116例。B 組BMI、WC、WHR、WHtR、VFA、TG均高于A組，A組年齡高于B組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組間性別、收縮壓、舒張壓、病程、HbA1C、HOMA-IR、TC、HDL-C、LDL-C、FFA、UACR 均無統計學差異（均P＞0.05），見表1。

2.2 eGFR影響因素分析 相關性分析發現，eGFR與VFA呈正相關（r=0.317，P＜0.05）。eGFR與TG呈正相關（r=0.240，P＜0.05）。eGFR 與年齡呈負相關（r=-0.430，P＜0.05）。eGFR與性別、病程、收縮壓、舒張壓、HOMAIR、HbA1C、TC、LDL-C、HDL-C、FFA、UACR 均無相關。

表1 兩組患者一般資料的比較

多重線性逐步回歸分析以eGFR為應變量，以VFA、TG、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、HOMA-IR、HbA1C、TC、LDL-C、HDL-C、FFA、UACR 為自變量，結果顯示VFA、年齡、UACR、TG是eGFR的獨立相關因素，見表2。

表2 eGFR的多重線性回歸分析

3 討論

眾所周知，DN是T2DM常見的并發癥之一。Zhang等[7]研究中國CKD發病趨勢時發現，2015年數據顯示，約有21.3%的DM伴有DN，糖尿病相關CKD所占比例超過了腎小球腎炎相關CKD（分別為1.10%和0.75%），DN已經成為CKD的首要病因。因此，早期干預有助于降低DN的發病率。尿白蛋白是DN常見的臨床癥狀和評價CKD的臨床指標之一，但有研究發現有近一半的T2DM伴慢性腎功能不全的患者無白蛋白尿改變[8]。血肌酐也因影響因素較多，且當eGFR低于1/3時，血肌酐才會明顯升高。因此，血肌酐、尿白蛋白對早期DN的評價不如eGFR敏感[9]。根據eGFR水平美國KDOQI專家組將CKD分為5期。其中，CKD1期患者eGFR正常或呈高濾過狀態，為DN早期，研究此期患者對于DN的篩查，并發癥治療，延緩DN的進展，減少心血管患病風險更具有意義。有研究發現，在初發的T2DM患者中就有39.5%存在腎小球高濾過，且這種高GFR狀態可能與高血糖、高胰高糖素和生長激素、高蛋白攝入及腎血流動力學改變有關，是DN進展的高度危險因素[10]。

因此，本研究以eGFR為切入點，選取T2DM CKD1期患者，通過分析eGFR與VFA的相關性，以探討腹內脂肪在DN機制中的作用。

雖然目前測量腹部脂肪、評價腹型肥胖的方法多種多樣，但因CT可以精確計算出腹內和皮下脂肪組織的面積，一般測量臍部上下5 cm之間，此處可避開肝臟、腎下極的干擾，數值為精確體脂參數，所以被公認為是目前測量腹部脂肪含量和分布的金標準。腹型肥胖包含腹腔內臟脂肪和皮下脂肪。腹腔內臟脂肪較皮下脂肪血流及神經分布更豐富，受體表達更高，細胞活性更強。因此，腹腔內臟脂肪對人體交感神經更為敏感，脂肪因子及FFA等形成更多。由此可見，腹腔內臟脂肪可能與DN等代謝相關聯性疾病關系更為密切，而VFA較其他方式更精確的區分腹內和皮下脂肪。本研究通過CT測量VFA評判肥胖，將eGFR進行分組，90≤eGFR＜120 ml/（min·1.73m2）為A組，eGFR≥120 ml/（min·1.73m2）為B組，兩組間VFA差異有統計學意義。本研究結果顯示，B組BMI、WC、WHR、VFA均高于A組，差異有統計學意義，說明VFA增多會引起腎臟高濾過。eGFR與VFA呈正相關，矯正相關因素影響后仍存在相關關系，說明VFA可能是DN的危險因素之一；T2DM CKD1期患者，eGFR隨著VFA的增加而增加。

腹型肥胖是胰島素抵抗和T2DM的主要病理生理基礎。一方面，脂肪可以通過刺激胰島素樣生長因子1、轉化生長因子β導致高胰島素血癥、胰島素抵抗來引發DN[2]。另一方面，脂肪可以滲入腎竇，致腎內靜水壓明顯升高，腎組織局部缺氧而損傷[5]。另外，Vandevijvere等[11]指出由脂肪細胞或浸潤巨噬細胞分泌的脂肪細胞因子可致機體輕度炎性狀態，在胰島素抵抗、T2DM及肥胖相關心血管疾病的發生、發展中起關鍵作用。也有研究發現，減輕體重可改善肥胖相關的高濾過狀態、減少蛋白尿[12]。

大多數肥胖者存在入球小血管輕度擴張、系膜基質和系膜細胞增殖、足細胞肥大等腎小球病變[13]。而早期DN無蛋白尿時期也可出現類似的病理變化[14]。Patel等[15]研究證實BMI與eGFR存在密切相關性。Fiseha等[16]研究214例T2DM患者發現，肥胖是CKD的獨立危險因素。張穎瑩等[17]用BMI評估肥胖，發現肥胖及肥胖相關的脂質紊亂通過影響氧化應激系統引起DN。張翠萍等[18]分別用 BMI、WC、WHR 評估肥胖發現，DN 發生和發展與中心性肥胖獨立相關。高飛等[19]根據尿微量排泄率分為DN組與非DN組，比較發現兩組間BMI、WHR差異有統計學意義，同樣證明中心性肥胖與DN的發病和發展有密切聯系。Madero等[20]證實肥胖與腎功能存在密切相關性，認為通過測量人體脂肪可預測腎功能下降風險。Docherty等[21]通過總結多種減重方法對終末期腎病的影響，最終得出結論，減重可延緩CKD的進展。以上研究均提示肥胖是腎臟損傷的危險因素，通過減輕體重部分腎臟損傷可逆轉。

綜上所述，伴有腹型肥胖的DM患者應重視通過減輕體重、減小腰圍來減少VFA。在eGFR增高的早期DN患者中，可以通過降低VFA來防止DN的發展，且eGFR是臨床上評判早期DN的指標之一，本研究可能為今后研究通過控制體重、減少VFA來預防和延緩DN進展提供一些依據。