血清巨噬細胞移動抑制因子水平對顱腦損傷患者住院期間主要不良事件的預測價值

王曉鋒 俞文華 張立新 李海永 王生虎 張曉樂 洪華勇 沈佳燕

顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者常發生急性肺損傷（acute lung injury，ALI）、急性創傷性凝血病（acute traumatic coagulopathy，ATC）、急性外傷性腦梗死（acute posttraumatic cerebral infarction，PTCI）和急性進展性出血性腦損傷（acute progressive hemorrhagic brain injury，PHI）等住院期間主要不良事件（in-hospital major adverse events，MAEs），可使患者住院期間死亡率明顯增高[1]。格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）常被用來臨床評價TBI傷情程度及預后[2]。血清CRP是用于評價TBI后腦組織及全身炎癥反應程度的實驗室指標[3]。巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一種相對分子量為12.5 kDa的炎性因子[4]。動物實驗結果顯示大鼠外傷性脊髓損傷后，其小膠質細胞MIF表達增加，而MIF又能加劇脊髓星形膠質細胞的炎性反應[5]。另有研究表明MIF可以造成腦卒中大鼠神經細胞死亡，損害神經功能[6]。而MIF基因敲除可以減緩腦卒中小鼠神經細胞死亡并促進其神經功能恢復[7]。在腦出血、動脈瘤性蛛網膜下腔出血和缺血性腦卒中患者中，血清MIF水平升高與急性TBI嚴重程度及不良臨床預后等有關[8-12]。本研究檢測了TBI患者血清MIF水平，旨在探討血清MIF水平對TBI患者MAEs的預測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年6月外傷后12 h內至杭州市第九人民醫院就診的103例單純性中重型TBI（GCS＜13分）患者為TBI組，其中男63例，女 40例；年齡 18～76（37.4±14.8）歲；外傷到入院時間 0.5～12.0（5.4±2.9）h；入院時 GCS 3～12（8.4±2.8）分；外傷原因：車禍56例，砸傷24例，摔傷16例，其他7例；閉合性TBI 73例，開放性TBI 30例。硬膜外血腫32例，硬膜下血腫36例，腦內血腫18例，顱底骨折43例，顱蓋骨骨折68例，腦挫裂傷42例，顱內靜脈竇損傷10例，蛛網膜下腔出血65例。發生MAEs 93例，包括住院期間死亡 16例，ALI 19例，ATC 24例，PTCI 12例，PHI 22例。選取本院同期健康體檢者103例為對照組，其中男59 例，女 44 例；年齡 23～73（35.9±12.1）歲。兩組研究對象性別、年齡比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。排除最近1個月內發生過感染、使用過免疫抑制劑或調節劑、有惡性腫瘤或嚴重的心肝肺腎等器官疾病史者。本研究經杭州市第九人民醫院倫理委員會審查通過，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 血清MIF及CRP水平檢測 對照組外周靜脈血在體檢時獲取，TBI患者外周靜脈血在外傷后1.5～15.2（7.9±3.0）h時抽取。取靜脈血2 ml置于無菌試管中，室溫下離心，取血清在低溫下保存。使用ELISA試劑盒（批號：20181009，規格：1kit，美國 RD 公司）檢測血清MIF水平，使用免疫化學分析試劑盒（批號：M909060，規格：1kit，美國BECKMAN COULTER公司）檢測血清CRP水平。

1.3 MAEs的臨床診斷 （1）符合以下任一項即可診斷ATC：①APTT＞40 s；②國際標準化比值＞1.2；③PLT＜120×109/L[13]。（2）當患者出現呼吸頻率增快和（或）呼吸窘迫，雙肺出現浸潤陰影的X線表現，肺毛細血管楔壓≤18 mmHg或臨床上能排除心源性肺水腫，血氧分壓/吸氧濃度比值≤300 mmHg時即可診斷ALI[14]。（3）PHI是指由頭顱CT檢查或手術證實的新發出血性病灶或原來出血性病灶的擴大[15]。（4）PTCI是指由頭顱CT檢查證實的血管分布區的缺血性梗死灶[16]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0和MedCalc統計軟件。計量資料用±s表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。TBI患者血清MIF水平與入院時GCS、血清CRP水平的相關性分析采用Pearson相關。血清MIF水平及GCS對TBI患者MAEs的預測效能采用ROC曲線分析，計算AUC、最佳截斷值、靈敏度、特異度和Youden指數，采用Z檢驗比較血清MIF水平與GCS預測TBI患者MAEs的AUC。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TBI組與對照組血清MIF水平比較 TBI患者血清 MIF水平為（28.6±10.0）μg/L，明顯高于對照組的（8.4±2.9）μg/L，差異有統計學意義（t=20.272，P＜0.05）。

2.2 TBI患者血清MIF水平與入院時GCS、血清CRP水平的相關性 TBI患者血清MIF水平與入院時GCS評分呈負相關（r=-0.505，P＜0.01），與血清CRP水平呈正相關（r=0.501，P＜0.01）。

2.3 血清MIF水平及GCS對TBI患者MAEs的預測效能 血清MIF水平預測TBI患者MAEs（住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和 PHI）具有中高度的靈敏度和特異度；血清MIF水平與GCS預測TBI患者住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI的AUC比較，差異均無統計學意義（Z=0.125、0.108、0.063、0.180、0.273，均 P ＞0.05），見表1。

表1 血清MIF水平及GCS對TBI患者MAEs的預測效能

3 討論

繼發性腦損傷是TBI后神經細胞死亡和神經功能惡化的重要機制，炎癥反應是繼發性腦損傷病理生理機制的重要組成部分。炎癥反應是由大量炎癥細胞、炎癥因子或炎癥介質參與的病理生理反應。適度的炎癥反應對維持機體正常的生理功能是有益的，但過度或失衡的炎癥反應對機體是有害的。TBI誘發的炎癥反應是中樞神經系統局部炎癥反應和全身系統性炎癥反應的疊加及相互惡化[17]。有證據表明，ALI、ATC、PTCI和 PHI的發生與局部及全身性炎癥反應密切相關[1]。由于ALI、ATC、PTCI和PHI診斷標準的差異及所統計的TBI患者的嚴重程度不同，相關文獻報道的ALI、ATC、PTCI和PHI發生率差異較大，約10%～40%[1]。本資料中重度TBI患者住院期間發生 ALI 19例（18.4%）、ATC 24例（23.3%）、PTCI 12例（11.7%）、PHI 22例（21.4%），而GCS是目前預測 ALI、ATC、PTCI和 PHI等 MAEs的重要指標[1]。

MIF是一種含有115個氨基酸殘基的蛋白，屬于原炎性因子。MIF主要由T細胞產生，也可由單核/巨噬細胞和腺垂體細胞分泌。MIF具有抑制巨噬細胞游走移動、促進巨噬細胞和T淋巴細胞黏附吞噬和促進細胞因子生成的作用[4]。在中樞神經系統，MIF可由膠質細胞分泌；在病理情況下，MIF表達明顯增加[5]。外源性補充MIF可引起TBI大鼠神經細胞死亡，從而導致神經功能受損[6]；基因敲除MIF可降低TBI小鼠神經細胞死亡并促進神經功能恢復[7]。當然，MIF對神經的毒性反應與它的原炎癥作用密切相關[4-7]。在腦出血和動脈瘤性蛛網膜下腔出血及本組TBI患者中，血清MIF水平升高與血清CRP水平呈正相關，均支持了MIF的炎癥因子特性[8，11]；同時說明MIF可能參與了TBI后繼發性腦組織炎性損傷過程。

相關研究表明，動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者腦脊液MIF水平較正常壓力腦積水患者顯著升高，且升高水平與腦血管痙攣獨立相關[9]。血清MIF水平升高與急性腦卒中患者腦梗死體積和長期不良臨床預后相關[12]，也與動脈瘤性蛛網膜下腔出血和腦出血患者6個月不良臨床預后及出血嚴重程度顯著相關[8，10-11]。在TBI組患者中，血清MIF水平與住院期間死亡、ALI、ATC、PTCI和PHI等相關，也與入院時GCS密切相關。此外，血清MIF水平對上述MAEs的預測效能與GCS相似。

綜上所述，MIF可能參與了TBI后腦組織炎癥性損傷過程，臨床檢測血清MIF水平有助于MAEs的預測。血清MIF可能成為TBI潛在的預后標志物。